目的:肿瘤是由细胞内不断积累的基因改变及克隆选择导致的异质性细胞组成的组织。近年来人们认为肿瘤干细胞可能是恶性肿瘤的起源。肿瘤干细胞是肿瘤组织中能构成自我维持的细胞集合群,并有独特的自我更新能力及产生异质性细胞群体,从而构成肿瘤的肿瘤细胞。肿瘤干细胞中存在WNT、Hedgehog、Notch等多条信号传导通路的异常,成为了目前干预性治疗及辅助治疗研究中的潜在靶点。乳腺癌组织中已分离出具有强致瘤性的肿瘤干细胞。Notch信号传导途径在干细胞自我更新、细胞命运、细胞凋亡、增殖和迁移中起重要作用,与乳腺癌发生、发展及转移密切相关。目前发现有四种基因:Notch1、Notch2、Notch3、Notch4。Notch1、4是现今乳腺癌研究的热门。异常Notch4信号阻止乳腺干细胞的正常分化,过表达时使乳腺上皮细胞处于分裂增殖状态,从而引起肿瘤的发生,同时异常活化Notch4易使乳腺癌细胞出现治疗抵抗,包括化疗、靶向治疗、放疗等。Notch4还与乳腺癌的预后相关。GATA3是GATA转录因子家族(GATA1-6)中的一员,促进多种组织的正常发育、分化及增殖。GATA3促进胚胎期乳腺的发育,对于发育成熟的乳腺起到维持上皮细胞结构及功能的作用,敲除GATA3基因的小鼠出现严重的乳腺发育缺陷。GATA3与乳腺导管上皮细胞的发生相关,是导管上皮细胞分化的关键调节因子,为成熟导管上皮细胞的标志。近期研究表明GATA3与乳腺癌的发生、发展相关,同时与乳腺癌的预后也可能相关。本实验采用免疫组化方法检测Notch4、GATA3在正常乳腺、增生乳腺、导管原位癌、浸润性导管癌中的表达情况,以期了解二者在乳腺癌发生、发展中的作用及判断患者预后中的价值。方法:收集经病理确诊的乳腺手术石蜡标本105例及其相关临床病理资料,包括正常乳腺组织10例,乳腺增生10例,导管原位癌25例,浸润性导管癌60例。采用免疫组化方法检测乳腺组织切片的Notch4、GATA3表达情况。采用SPSS19.0统计软件包进行统计分析。采用卡方检验、Fisher确切概率法分析不同乳腺病变组织Notch4、GATA3表达水平的差异和二者表达水平与乳腺癌临床病理学特征的关系。取P<0.05为有统计学意义。结果:1 Notch4在乳腺病变的表达情况及其与临床病理学特征的相关性1.1 Notch4在正常乳腺、乳腺增生、导管原位癌、浸润性导管癌中的高表达率分别为0、10%、44%、55%,差异有统计学意义(P=0.001)。1.2 Notch4在乳腺癌中的表达水平与ER状态、PR状态、Ki67指数、组织学分级、淋巴结转移、肿瘤分期密切相关(P<0.05);而与年龄、肿瘤大小及Her-2状态无明显关系(P>0.05)。2 GATA3在乳腺病变的表达情况及其与临床病理学特征的相关性2.1 GATA3在正常乳腺、增生、导管原位癌、浸润性导管癌中的高表达率分别为0、80%、100%、45%。GATA3在正常乳腺、增生、导管原位癌、浸润性导管癌中的表达差异有统计学意义(P=0.000)。2.2 GATA3在乳腺癌中的表达水平与ER状态、PR状态、Ki67指数、组织学分级、淋巴结转移、肿瘤分期密切相关(P<0.05);而与年龄、肿瘤大小及Her-2状态无明显关系(P>0.05)。3正常乳腺、增生、导管原位癌、浸润性导管癌中Notch4高表达率与GATA3高表达率有相关性,差异有统计学意义(P=0.008)。结论:1 Notch4主要表达于乳腺癌细胞的胞浆。Notch4在乳腺正常上皮组织低表达,增生组织中表达稍高,在乳腺癌中表达最高,这提示Notch信号通路参与乳腺癌的形成,是乳腺癌形成的促进因素。2在乳腺癌中,Notch4的表达水平与ER状态、PR状态、Ki67指数、组织学分级、淋巴结转移、肿瘤分期等已知肿瘤预后指标密切相关。提示Notch4信号通路促进乳腺癌细胞增殖、转移,抑制细胞分化,同时与肿瘤的预后可能相关。3 GATA3在正常乳腺中低表达,增生、导管原位癌、浸润性导管癌中均高表达,GATA3参与了乳腺上皮细胞增殖,且不适用于区分良恶性及恶性肿瘤的早期检测。4在乳腺癌中,GATA3的表达水平与ER状态、PR状态、Ki67指数、组织学分级、淋巴结转移、肿瘤分期等已知肿瘤预后指标密切相关。提示GATA3是乳腺癌的分化调节因子,并与肿瘤的转移能力相关。GATA3的表达水平在预后评估中的作用仍待进一步探讨。5 Notch4、GATA3在正常乳腺、增生、导管原位癌、浸润性导管癌中的表达有相关性,提示二者共同参与了肿瘤的发生、发展及转移。