【摘 要】
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温度作为生命体最基本的参数,影响着活细胞内的每一个生化反应,酶活性,物质运输,细胞分裂和能量代谢。基于磁性纳米颗粒介导的肿瘤磁热治疗,对癌细胞的主要杀伤方式是利用局部温度升高来破坏癌细胞的生理过程,进一步促进癌细胞的凋亡。探究细胞内的温度分布,了解胞内区域温度变化,是分析基于磁热效应治疗肿瘤细胞效果的一项重要生理参数指标。因此,实现对肿瘤细胞内高灵敏度,高分辨率的的温度测量,尤其是对亚细胞器尺度上
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温度作为生命体最基本的参数,影响着活细胞内的每一个生化反应,酶活性,物质运输,细胞分裂和能量代谢。基于磁性纳米颗粒介导的肿瘤磁热治疗,对癌细胞的主要杀伤方式是利用局部温度升高来破坏癌细胞的生理过程,进一步促进癌细胞的凋亡。探究细胞内的温度分布,了解胞内区域温度变化,是分析基于磁热效应治疗肿瘤细胞效果的一项重要生理参数指标。因此,实现对肿瘤细胞内高灵敏度,高分辨率的的温度测量,尤其是对亚细胞器尺度上的测温,是一项十分有意义的研究工作。针对这一需求,本论文研究开发了一种基于聚集诱导发光(AIE)分子,经过表面修饰与荧光量子点结合,构建形成了一种比率荧光型纳米温度计。通过形貌,结构,光学和生物荧光成像等表征手段验证了该纳米温度计的可控制备,且具有在癌细胞内测温的功能。本文章目及具体内容如下:第一章简要介绍了磁热治疗肿瘤细胞的基本方法原理,以及温度这一物理参数在磁热疗中具有的重要意义,综述了目前现有的细胞内测温技术手段以及纳米温度计的最新研究进展。详细介绍了基于聚集诱导发光特性的荧光探针在生物体内应用的现状,以及基于聚集诱导发光特性的温敏材料研究现状。第二章可控的制备了比率荧光型纳米温度计(TBTD@QDs-PEG)。首先将巯基丙酸修饰硒化镉硫化锌荧光量子点(QDs)与2KDa氨基修饰的磷脂聚乙二醇(PEG)利用酰胺缩合反应进行连接,再与PEG修饰后的四苯乙烯基四阳离子二环烷(TBTD@PEG)通过疏水相互作用包裹结合形成水合粒径在82 nm左右的TBTD@QDs-PEG比率荧光型纳米温度计。通过460 nm处和556 nm处的两个荧光发射峰的强度比值,得到I460/I556值关于温度的一条标准曲线,在25℃到60℃范围内实现测温功能,且灵敏度可达到3.031%·℃-1。第三章将合成构建的纳米温度计用于实时监测磁热过程中肿瘤细胞内的温度变化。选取了人乳腺癌细胞系(MCF-7)进行传代培养,将其与TBTD@QDs-PEG纳米温度计和磁性氧化铁纳米颗粒共孵育8小时,在激光共聚焦显微镜下观察发现,经细胞内吞作用后,磁性氧化铁纳米颗粒和纳米温度计同时处于细胞内溶酶体中。在施加磁感应强度为25 m T交变磁场30分钟内,可以观察到胞内纳米温度计的荧光强度有明显降低。收集460 nm处和556 nm处的荧光强度数据,根据上述测温标准曲线,得到胞内溶酶体的温度在交变磁场下可从室温状态平均升高至45℃,局部温度可升高至47℃以上。直观明确的证实了磁热疗中,在胞内的纳米尺度范围内,磁性纳米颗粒的产热升温情况,对进一步阐释磁热疗的基本原理具有重要的参考意义。
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