目的：　　癫痫的药物控制是一个长期、循序渐进的过程，大多数癫痫病人都会在疾病过程中采用药物治疗，80％患者的病情可以通过抗癫痫药物的正规治疗得到控制。拉科酰胺（Lacosamide）属于新型抗癫痫药物（AEDS），以一种新颖的方式调节Na+通道，即选择性加强慢失活Na+通道，但是对快失活通道没有影响。已经有普通片被美国和欧盟批准上市，国内还没有拉科酰胺的上市制剂。本实验以拉科酰胺为模型药物，研制了凝胶骨架缓释制剂，提高患者依从性，减少服药次数。　　方法：　　拉科酰胺凝胶骨架片的制备：首先建立了紫外-分光光度法测量拉科酰胺释放度的方法，在考察药物与辅料性质的基础上，选择HPMC作为骨架材料，处方中加入乳糖、微晶纤维素，以90%乙醇为粘合剂，添加硬脂酸镁作为润滑剂，通过湿法制粒工艺为制粒手段进行制备。以单因素实验考察处方因素和工艺因素对药物释放的影响，采用星点设计效应面优化法筛选制备工艺，考察了释放条件的不同对药物释放的影响。　　拉科酰胺凝胶骨架片的质量评价与释药机理初步探索：对高效液相色谱法测定骨架片中拉科酰胺含量进行了方法学考察，对自制样品进行了含量测定。将样品放置于高光、高温、高湿环境下，以外观、含量和释放度为指标进行了影响因素试验和加速试验来考察稳定性。以数学模型对自制拉科酰胺凝胶骨架片进行了释药模型拟合，利用扩散-溶蚀模型以及片剂溶胀率研究了其溶胀、溶蚀性能，结合扫描电镜法综合阐述自制骨架片的释药机理，同时考察了HPMC含量对释药机理的影响。　　拉科酰胺在Beagle犬体内的药物动力学：以双制剂双周期交叉试验设计分别口服给予市售制剂和自制制剂，采用高效液相色谱法测定Beagle犬血浆中拉科酰胺的血药浓度，计算拉科酰胺的药物动力学参数，研究其相对生物利用度和生物等效性。　　结果：　　以星点实验设计，筛选出HPMC的最优含量范围为10mg～35mg，乳糖约为0mg～80mg，结合单因素考察决定处方中HPMC30mg，乳糖60mg，微晶纤维素(PH302)57.5mg，硬脂酸镁用量为片重的1%，以90%乙醇为粘合剂进行湿法制粒，控制硬度为8kg/m2。建立了拉科酰胺体外释放度的测定方法，以210nm为紫外-分光光度法的检测波长，测定样品在以蒸馏水为释放介质，转速为100r·min-1条件下的释放度，释放均一性和工艺重现性良好。　　建立了HPLC法测定拉科酰胺的含量，方法学考察符合测定要求。采用此法对自制3批样品检测含量合格，均为标示量的90%～110%。样品对光和热稳定，但是在高湿92.5%时，片剂膨胀吸湿严重，湿度75%时吸湿增重符合要求但释放度稍有加快，贮存过程中应注意防潮，以市售包装进行加速试验，外观、含量和释放度合格。　　对样品释放曲线进行数学模型拟合，结果最符合Higuchi模型和Ritger-Peppas模型，γ分别为0.9982和0.9999，Ritger-Peppas方程中n=0.5745，介于0.45和0.89之间，进一步通过扩散-溶蚀模型拟合、百分吸水量和溶蚀量以及溶胀率的测定，同时结合扫描电镜法，可得药物释放过程中扩散和溶蚀同时存在，主要通过扩散释药，骨架材料从6h开始溶蚀。Ritger-Peppas方程中n值随HPMC含量增加而增加，说明HPMC影响凝胶层中水分的渗入，进而对骨架溶蚀所占的比例产生影响。当乳糖含量增加n值减少，释药速率常数k增大，能够加快药物释放。　　拉科酰胺体内药物动力学参数为：凝胶骨架片和普通片Tmax分别为5.25±0.50h,1.88±0.22h；Cmax分别为4.22±1.02μg·ml-1,11.18±1.10μg·ml-1；AUC0→∞分别为36.27±11.25μg·ml-1·h,31.25±6.64μg·ml-1·h；MRT分别为10.98±2.55h,4.05±0.87h。　　生物利用度F=44.10/40.31×100%=109.41%。　　拉科酰胺凝胶骨架片与市售普通片相比，药物达峰时间和MRT明显延长，峰浓度降低。　　结论：　　拉科酰胺凝胶骨架片有良好的缓释特征，重现性好，在光照、高温和加速试验条件下稳定性好。建立了拉科酰胺的释放度测量方法和含量测定方法，为拉科酰胺片的质量考察提供了可靠的保证。在Beagle犬体内进行药物动力学研究，药物达峰时间和MRT均比市售普通片延长，峰浓度降低。以AUC0→∞为指标，两种制剂在吸收程度上生物等效。