论文部分内容阅读
随着以肿瘤发生发展中细胞增殖、分化和转移以及凋亡为核心的细胞信号转导网络研究的不断深入,特别是大量与肿瘤发病相关的靶蛋白不断被确定,针对细胞信号转导网络中的关键靶分子发展了多种诱发钟瘤细胞凋亡,抑制其生长的药物,并进行了临床实验,说明研究细胞生长和凋亡相关的信号转导通路地关键靶分子及其功能,对发展有效的靶向性肿瘤治疗药物具有十分重要的意义.鼻咽癌发病与EB病毒(EBV)有关.EBV编码的潜伏膜蛋白1(latent membrane protein 1,LMP1)是一种致瘤蛋白,具有瘤基因功能,并与细胞的恶性转化有关.LMP1能活化NF-κB,AP-1和STAT三类重要的核转录因子.其中核转录因子NF-κB和AP-1均处于LMP1介导的转录调控网络枢纽,并且都是LMP1激活的信号转导通路关键的效应分子.为探讨EGCG对LMP1激活的AP-1及NF-κB信号转导通路中的靶分子的干预作用,该研究利用已经导入EBV瘤基因LMP1高表达质粒的鼻咽癌细胞系(CNE1-LMP1).结果显示,EGCG有效抑制鼻咽癌细胞增殖,并抑制LMP1激活的AP-1及NF-κB活性.EGCG引起NF-κB(p65)在胞浆中滞留,这种作用是通过抑制IκBα磷酸化降解来调节的,而IκBα的磷酸化又是通过抑制其上游激酶IKKα的蛋白表达而实现的.EGCG抑制AP-1家族成员c-Jun的磷酸化,这种作用是通过抑制JNK的核移位来实现的.EGCG抑制AP-1及NF-κB信号转导通路下游的CyclinD1启动子活性和其蛋白表达水平,以及抑制EGFR启动子活性和其磷酸化.上述结果可以发现EGCG作为天然产物中提取的抗癌有效成分对LMP1激活的AP-1及NF-κB信号转导通路有干预作用.综上,该研究证实EGCG干预LMP1激活的NF-κB和AP-1两条信号转导通路;通过高通量技术,阐明EGCG干预LMP1诱导的凋亡相关基因表达谱.进而通过干预凋亡的死亡受体通路及线粒体通路,阐明EGCG诱导细胞凋亡的部分分子机制.为临床发展防治肿瘤的药物开辟新的途径,也为开展茶叶肿瘤化学预防提供极其重要的实验依据.