2型糖尿病作为一种全球多发的慢性疾病，严重影响了患者的生活质量。2型糖尿病患者血浆中游离脂肪酸的水平高于正常人，游离脂肪酸的大量积累会对胰岛β细胞的功能产生不利影响。尤其是游离的饱和脂肪酸不仅能使机体产生多种应激反应，同时还能诱导细胞因子的分泌，因此其在胰岛素抵抗中发挥重要作用。骨骼肌是一个参与能量代谢的重要器官，负责机体70-80%的胰岛素刺激下葡萄糖的摄取。另外，它还作为内分泌器官产生并分泌包括肌源因子在内的多种细胞因子。肌肉素和鸢尾素是两种重要的肌源因子，两者在糖脂代谢中发挥重要的作用。肌肉素可阻碍肌细胞对葡萄糖的摄取及糖原合成，而鸢尾素可作用于白色脂肪细胞并且上调解耦联蛋白-1（UCP-1），实现白色脂肪的“褐色化”。目前有关饱和脂肪酸对肌肉素和鸢尾素调控机制的探究较少。因此，本文以肌肉素及鸢尾素为研究对象，分析了两者在高脂及棕榈酸作用下的表达变化，并且通过RNA高通量测序及生物信息学技术预测了参与两者表达的调控通路及调控因子，同时进行了机制探究。
　　首先，本研究利用富含饱和脂肪酸棕榈酸的高脂饲料饲养或者棕榈酸灌胃的方式处理8周龄成年ICR品系雄性小鼠，构建了糖尿病小鼠模型，且在构建过程中记录小鼠饮食、体重及血糖等生化指标变化。血糖检测结果表明高脂饮食及棕榈酸能够在处理6周左右时引起小鼠血糖的升高；两种方式均使小鼠产生明显的胰岛素抵抗状态，且使小鼠脾脏中淋巴滤泡中心浅染、肾小球轻微萎缩。两种方式使小鼠肌肉组织中肌源因子肌肉素及鸢尾素的表达较对照组出现了显著差异。
　　其次，本研究通过RNA高通量测序分析了高脂及棕榈酸作用下与肌肉素和鸢尾素表达相关的调控通路。其结果表明饱和脂肪酸能够引起内质网应激信号通路、TNF信号通路、PI3K-Akt信号通路以及TGFβ信号通路等的变化。同时，本研究通过ChIP-seq(ENCODE/Caltech)、Gene Transcription Regulation Database(GTRD)以及Find Individual Motif Occurences(FIMO)等数据库筛选得到了与肌肉素及鸢尾素表达相关的调控因子，其结果显示C/EBPβ及Smad3分别在肌肉素及鸢尾素的启动子区域有结合位点。
　　最后，本研究分别针对肌肉素及鸢尾素，结合所筛选出的调控通路及调控因子进行了细胞和分子生物学实验分析。通过对信号通路的阻断、相关调控因子的干扰或者过表达，发现C/EBPβ在棕榈酸诱导的肌肉素基因的高表达中发挥着重要的调控作用，ChIP实验结果显示C/EBPβ可直接结合到肌肉素基因的启动子上进行正向调控，并且此调控作用受到内质网应激PERK/ATF4信号通路的调控；棕榈酸能够抑制鸢尾素的表达，并且Smad3在该抑制过程中发挥负向调控作用，棕榈酸可通过Smad3介导的鸢尾素表达量降低减弱胰岛素信号通路。
　　综上所述，本研究发现饱和脂肪酸棕榈酸可通过激活PERK/ATF4信号通路对转录因子C/EBPβ的表达进行调控，并进而影响肌肉素的表达。棕榈酸并不是通过激活TGFβ信号通路而是通过直接影响Smad3的表达抑制鸢尾素，从而导致胰岛素信号通路的减弱。这些结果对胰岛素抵抗及2型糖尿病的预防及治疗提供了重要的理论依据。