阿托伐他汀钙为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂,由于其高效,安全等特点,是目前临床应用最广、疗效最好并且深受广大医生和患者好评的降血脂药,并畅销全球。目前已有多种合成方法与策略被报道,但大都存在着反应路线长,反应条件苛刻等缺点,并未从根本上解决阿托伐他汀钙的工业化合成难题。本文利用不对称羟醛缩合反应为关键反应,完成了一条简短且绿色的新合成路线,为其进一步的工业化开发奠定了基础。第一章对近30年来阿托伐他汀钙的合成途径进行了扼要的评述,文献报道的路线多采用手性源、手性辅助剂、不对称催化、生物酶催化以及手性拆分等策略。第二章以手性Schiff base-Ti(O-i-Pr)4配合物促进的醛与双乙烯酮的立体选择性羟醛缩合反应为核心技术,经关键中间体醛7,仅用5步反应即实现了阿托伐他汀钙(1)的不对称合成,总收率40%,经重结晶后,产品光学纯度可达99%ee,达到了欧洲药典对其的质量要求。同时,还利用氯霉素生产中的废弃物(1S,2S)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇为手性原料合成了一类新型的Schiff碱配体以促进不对称羟醛缩合反应的进行,降低了Schiff碱配体的成本。此外,以廉价易得的丙烯醛为起始原料通过三步反应以62%的总收率合成1-氨基-3,3-二乙氧基丙烷的方法避免了阿托伐他汀钙侧链引入过程中剧毒氰化钠的使用,更加绿色环保。此新路线原料易得、路线短且反应条件均较温和、避免了剧毒试剂的使用,是一条具有应用前景的路线。