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目的:通过使用Notch1信号通路阻断剂γ-分泌酶抑制剂(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯[(3,5-Difluorop henacetyl)-L-alanyl-S-phenylglycine-2-butyl Ester,DAPT]对糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy,DPN)大鼠进行干预,观察比较各组大鼠体重、血糖、坐骨神经传导速度、足底热痛阈值、坐骨神经形态学改变及Notch1、PTEN、Akt、mTOR的表达,明确N otch1在DPN发病中的作用机制。方法:(1)选取6周龄雄性SD大鼠24只,体重200~220g,随机分为3组,每组8只:对照组、糖尿病周围神经病变组(DPN组)、糖尿病周围神经病变+DAPT组(DPN+DAPT组)。(2)大鼠空腹20小时后,给予链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)一次性65mg/kg腹腔注射造模。(3)分别观察给药后1周、4周、8周大鼠的一般情况、血糖、体重、坐骨神经传导速度、足底热痛阈值情况的变化。(4)采用免疫荧光(immunofluorescence staining,IF)检测DAPT对大鼠坐骨神经Notch1、PTEN、Akt、mTOR表达的影响。结果:(1)通过STZ诱导糖尿病大鼠模型,验证造模成功:(1)测大鼠血糖:与对照组大鼠相比,DPN组和DPN+DAPT组大鼠血糖水平均显著升高(P<0.01),DPN+DAPT组与DPN组相比,血糖显著下降(P<0.05);(2)测大鼠坐骨神经传导速度:与对照组大鼠相比,DPN组、DPN+DAPT组大鼠坐骨神经传导速度明显下降(P<0.01);与DPN组大鼠相比,DPN+DAPT组大鼠坐骨神经传导速度显著升高(P<0.01)。(3)测大鼠足底热痛阈值:与对照组大鼠相比,DPN组、DPN+DAPT组大鼠足底热痛阈值明显升高(P<0.01),与DPN组大鼠相比,DPN+DAPT组大鼠足底热痛阈值显著下降(P<0.01)。(4)甲苯胺蓝染色显示对照组有髓神经纤维饱满,髓鞘厚薄均匀;DPN组有髓神经纤维分布不均匀,纤维神经直径减小,结构松散紊乱,髓鞘厚度不均,与对照组相比,病变髓鞘的比例显著升高(P<0.0001);DPN+DAPT组髓鞘形态介于对照组与DPN组之间,病变髓鞘的比例显著下降(P<0.05),较DPN组显著改善。(2)DPN大鼠坐骨神经中Notch1表达较对照组大鼠显著增加(P<0.01);DPN+DAPT组较DPN组Notch1表达显著下降(P<0.01)。(3)与对照组相比,DPN组中Akt1和mTOR的表达显著增加,而PTEN的表达显著降低(P<0.05);与DPN组相比,DPN+DAPT组Akt1和mTOR的表达均显著降低,而PTEN的表达显著增加(P<0.05)。结论:Notch1可能通过激活PTEN/Akt/mTOR信号通路调控DPN大鼠的发病。