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第一部分中国汉族人群ENaC相关基因对血压长期变化的影响背景和目的血压升高是全球心血管病和死亡的首要危险因素。肾脏的上皮钠通道(ENaC)介导钠的重吸收,在调节水盐平衡和血压方面发挥关键作用。ENaC相关基因是研究高血压遗传机制的重要候选基因。我们将基于家系随访资料,检验ENaC相关基因单核苷酸多态性(SNPs)与血压长期变化及高血压发病的关系。研究对象和方法研究对象来自“盐敏感性研究遗传流行病学协作网络”(Genetic Epidemiology Network of Salt Sensitivity, GenSalt)。 GenSalt研究始于2003年-2005年,在中国北方农村对18-60岁成年人进行血压水平筛查,最终纳入658个家系3142名汉族研究对象,完成基线研究。后续开展两次随访研究。基线及每次随访均使用随机零点血压计测量血压。剔除341例失访样本和46例基因型信息缺失样本后,本研究最终纳入2755例研究对象进入关联分析。研究挑选了编码ENaC相关基因(SCNN1A、 SCNN1G和SCNN1B基因)的43个标签SNPs,应用混合线性模型检验其与血压长期变化的关联。排除基线高血压患者(N=625)之后,对剩余2130例研究对象采用广义混合线性模型检验上述SNPs对高血压发病的影响。另外,我们应用截点乘积法对ENaC相关基因与血压变化及高血压发病的关系进行gene-based关联分析。全部统计分析结果使用Bonferroni方法进行多重检验校正。结果经过平均7.4年的随访,研究对象的收缩压(SBP)和舒张压(DBP)均升高,约33%的研究对象发生高血压。SCNN1A基因的SNP位点rs11064153和SCNN1G基因的SNP位点rs4401050与SBP长期变化相关,且多重校正后有统计学意义(P分别为5.8×104和0.001)。这两个SNPs位点也与DBP长期变化关联,但没有达到统计学意义(P分别为0.024和0.005)。SNP位点rs11064153也与高血压发病相关(P=0.017)。在gene-based多个位点的关联分析中,研究发现SCNN1G基因多个位点作为整体与SBP长期变化相关(P=2.0×104)。结论我们首次发现位于SCNN1A和SCNN1G基因的常见SNPs位点与中国汉族人群血压长期变化显著相关。同时,与单个位点的关联分析结果一致,gene-based多个位点的关联分析也显示SCNN1A基因和SCNN1G基因影响SBP长期变化。本研究提示ENaC相关基因区域的常见变异位点可能在血压长期调节中发挥重要作用。后续的重复验证研究及功能实验研究,将有助于找到ENaC基因区域的功能位点。第二部分中国汉族人群冷加压试验血压反应的连锁和关联研究背景和目的人体受到寒冷刺激可以激发交感神经兴奋,引起血管收缩而使血压升高。心血管系统对寒冷刺激的反应性与心血管疾病发病风险相关。冷加压试验血压反应是评价心血管系统对寒冷应激状态反应性的重要指标。但是,与冷加压试验血压反应相关的遗传机制尚未阐明。本研究通过全基因组连锁分析和区域关联分析旨在确定冷加压试验血压反应的遗传机制。研究对象和方法GenSalt研究中对1961例研究对象开展了冷加压试验。冷加压试验要求研究对象将左手浸没在冰水浴中1分钟,测量冷加压试验前后的血压值。冷加压试验血压反应的定义为冷加压试验刚结束时(第0分钟)的血压值减去冷加压试验前的血压值。本研究根据基因组微卫星遗传标记进行全基因组连锁分析,应用Merlin软件估计亲缘一致性(IBD),由SOLAR软件进行多点数量性状连锁分析获得LOD值。对于LOD≥2的连锁区域,将该区域的SNPs进行基因分型,并应用混合线性模型进行单个SNP位点与冷加压试验血压反应的遗传关联研究。另外,应用截点乘积法进行gene-based关联分析。所有分析调整年龄、性别、BMI和地区。结果染色体20p13-20p12.3是冷加压试验血压反应的潜在连锁区域。该区域中,连锁分析显示,对于冷加压试验的SBP反应,其LOD最大值为2.37。在20p13区域,邻近SMOX基因5’端的SNP位点rs2326373,与冷加压试验的DBP反应和MAP反应相关,且有统计学意义(P值分别为4.6×10-5和8.8×10-6)。该位点不同基因型GG、GA和AA个体,冷加压试验的DBP反应分别为6.83(95%CI：6.44,7.23,),4.11(95%CI：2.83,5.40)和4.22(95%CI:3.13,5.32) mmHg;冷加压试验的MAP反应分别为8.97(95%CI：8.56,9.38,),6.48(95%CI：5.27,7.69)和3.92(95%CI:2.80,5.03) mmHg。SBP反应在三种基因型间也呈现相似的下降趋势。另外,gene-based关联分析显示MCM8基因和SLC23A2基因与冷加压试验的SBP反应相关(P值分别为4.0×104和2.7×10-4)；MCM8基因和STK35基因与冷加压试验的MAP反应相关(P值分别为1.5×104和5.0×10-5)。结论我们发现染色体20p13-20p12.3区域是冷加压试验血压反应的潜在连锁区域。该区域内,邻近SMOX基因的一个遗传标记位点与冷加压试验的SBP反应、DBP反应、MAP反应均相关,且关联方向一致。另外,gene-based关联分析结果显示MCM8、SLC23A2和STK35基因与冷加压试验血压反应相关。本研究结果尚需要其他人群的重复验证。