恐惧（fear）是指当个体感知到危险或潜在威胁时产生的一种主观上的情感状态、并对危险作出行为和生理上的反应。适度的恐惧有助于个体趋利避害,而过度恐惧、例如罹患创伤后应激综合症（posttraumatic stress disorder,PTSD）、恐惧症（phobia）等则会严重影响患者日常生活,因此对恐惧进行有效消退尤为重要。5聚体A型γ-氨基丁酸受体（type A GABA receptor,GABAAR）是中枢神经系统中最主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的离子型受体,其不同的亚基组成、亚细胞定位以及通道特性的GABAAR可分别介导时相性抑制和紧张性抑制两种抑制范式。长久以来,GABAAR的激动剂,例如苯二氮唑类药物（benzodiazepines）等就是治疗PTSD的经典药物,然而它们的副作用也同样明显。因此,极有必要寻找新的针对GABAAR的药物靶点。含δ亚基的GABAAR（GABAA（δ）R）是迄今为止唯一一类被发现分布于突触外膜上的GABAAR,并且是一种非苯二氮唑类药物敏感的GABAAR。这类受体表达和功能的下调与抑郁症等神经精神疾病的发生密切相关。此外,尽管有研究表明敲除δ亚基（由Gabrd基因编码）损害环境相关的恐惧消退,但它在条件性恐惧消退中的作用及潜在的机制并不清楚。在本研究中,我们利用全身性Gabrd基因敲除小鼠（knock out,KO）以及野生型（wild type,WT）小鼠为模型,发现敲除δ亚基损害了小鼠对条件性刺激的恐惧消退行为,而对恐惧学习则无影响,并且这种影响并不存在性别差异。随后利用c-fos染色观察两种基因型小鼠在不同行为学训练过程中神经元活动状态,发现:消退训练显著增加了WT小鼠内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex,mPFC）神经元活动;而对于KO小鼠,其mPFC神经元的基础活动水平即出现明显增加,形成“天花板”效应,导致消退训练不能进一步提升其mPFC神经元的活动水平。而在杏仁核基底外侧核（basolateral amygdala,BLA）,恐惧学习和消退训练过程中c-fos表达变化在基因型之间并无显著区别。蛋白质印迹和电生理记录证据显示,mPFC中GABAA（δ）R表达丰富,而BLA中表达较少,这与c-fos在WT和KO小鼠之间的差异化表达格局是一致的。进一步研究发现,敲除δ亚基通过两种方式参与mPFC神经元活动的调控。第一,通过解除紧张性抑制作用而增加mPFC神经元兴奋性;第二,通过降低与之相耦联的超极化激活的环核苷酸门控离子通道（hyperpolarization activated cyclic nucleotide-gated channel,HCN channel）功能,从而提高神经元内在兴奋性。我们通过离体脑片记录发现,对于WT小鼠,恐惧消退训练降低了mPFC神经元HCN通道电流（HCN channel current,Ih）水平、引起神经元后超级化电位（median afterhyperpolarization,m AHP）下调,从而提高神经元兴奋性。而对于KO小鼠,由于mPFC神经元较低的Ih致使其丧失了适应恐惧消退变化的能力,继而无法使其兴奋性进一步增加。比对两种基因型小鼠mPFC神经元在消退过程中的突触可塑性变化,我们发现,这两者之间无明显区别。最后,我们借助病毒策略,发现:下调了WT小鼠mPFC下边缘叶（infralimbic cortex,IL）、而非前边缘叶（prelimbic cortex,PL）GABAA（δ）R的表达亦能损害小鼠恐惧消退,而将δ亚基重新表达在KO小鼠IL中能有效逆转上述关于神经元兴奋性可塑性的缺损及其受损的消退能力,提示GABAA（δ）R在IL的表达、及其门控的兴奋性可塑性对于介导恐惧消退具有重要意义。综上所述,我们的研究首次发现了GABAA（δ）R通过耦联HCN通道参与调控恐惧消退,这为阐明GABAA（δ）R在PTSD等相关精神疾病发生中的作用及作为疾病的潜在治疗靶点提供了理论和临床前依据。