目的：由于缺少有效和敏感的早期检测手段,肺癌一直是世界范围内致死率较高的一种癌症,大多数病人在被诊断的时候已经呈现出肿瘤迁移的迹象。基于这样的病状,可供于选择的有效干预有限,因此对于肺癌的发生机制和病理的研究越来越引起人们的重视。近年来发现表观遗传的改变与肿瘤的发生密切相关。这些表观遗传学上的改变在数量上远远多于遗传学上的改变,为肺癌的治疗提供了多种动态和可逆的治疗靶点,并且这些改变可以作为肿瘤发生早期的标记。心肌相关转录因子A(MRTFA或MKL1)在外部刺激下能够通过激活Rho信号通路实现入核,调控靶基因的转录。MKL1在肿瘤迁移中的作用也日益受到人们的关注,通过小RNA干扰MKL1能够在乳腺癌中抑制肿瘤的生成,影响肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。MMP9是研究较为透彻的一族基质金属蛋白酶,肿瘤细胞降解细胞外基质以实现侵袭和转移。有研究表明在血小板中MMP9能够受到MKL1的调控。并且有文献报道指出缺氧和细胞转化因子两种外界刺激能够激活MMP9的表达。据此,我们推测MKL1的抑制能够降低肺癌的形成,并且MKL1可能是通过影响MMP9启动子上表观遗传学的改变来促进肿瘤的迁移和侵袭。借此,我们希望探讨MKL1在肺癌发生中的作用,为肺癌的治疗提供新的线索和靶点。方法：我们使用三气培养箱设置1%浓度的氧气来模拟缺氧的环境以及给予细胞转化生长因子(TGF-β)来处理人的肺癌细胞系H1299。通过染色质免疫共沉淀试验研究MKL1在MMP9启动子上的结合序列以及结合序列上甲基化水平的改变。通过小RNA干扰MKL1,ASH2以及在LLC细胞中构建稳定缺失MKL1,ASH2的细胞,使用实时荧光定量 PCR(RT-qPCR)和免疫印迹检测MMP9 mRNA和蛋白质水平观察MKL1和ASH2的抑制对MMP9 mRNA和蛋白的影响。通过Transwell迁移和侵袭实验检测MKL1和ASH2的缺失对H1299细胞迁移能力的影响。使用皮下荷瘤及肺迁移模型观察缺失MKL1和ASH2对细胞体内成瘤及迁移能力的影响。结果：MKL1的敲减能够抑制小鼠肺癌细胞的肿瘤生成能力,并且降低肿瘤在肺上形成结节的能力。MMP9 mRNA和蛋白水平都随着MKL1的缺失而下降。干扰MKL1的表达以后,被缺氧和TGF-β诱导升高的MMP9的表达受到逆转。MKL1的缺失影响MMP9启动子上H3K4二甲基化和三甲基化的水平。ASH2是COMPASS家族的成员,能够被MKL1招募至目的基因上影响转录的发生。干扰ASH2以后,同样能够影响应激诱导的MMP9的表达并影响小鼠体内肿瘤的生成和迁移能力。结论：MKL1通过招募甲基转移酶ASH2影响MMP9启动子上H3K4二甲基化和三甲基化水平,介导缺氧和TGF-β刺激下MMP9的上调,从而影响肺癌转移。