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目的： 兴奋性神经递质谷氨酸(Glutamic acid，Glu)异常升高具有神经毒性，打破兴奋性神经递质与抑制性神经递质的平衡，诱发神经系统功能障碍。谷氨酸主要通过谷氨酸受体来发挥其生理调控作用。代谢型谷氨酸受体5(metabotropic glutamate receptor5，mGluR5)属于Ⅰ组代谢型谷氨酸受体，高表达于大脑纹状体区，在调节谷氨酸释放、影响突触可塑性等方面具有重要作用。其特异性拮抗剂2-甲基-6-乙炔基吡啶(MPEP)具有抑制谷氨酸毒性的作用，已被证实在多种神经系统疾病的动物模型中具有脑保护作用。本研究应用同型半胱氨酸诱导子痫前期大鼠模型，通过观察大鼠行为学改变，检测血浆炎性因子、氧化应激因子及脑组织凋亡情况和相关信号通路蛋白的变化，探讨mGluR5拮抗剂MPEP调控子痫前期致脑损伤的相关分子机制，为指导本病的治疗和新药的研发提供新的靶点。 方法： 60只SD雌鼠每日傍晚按雌雄比3∶1比例合笼，妊娠后随机将孕鼠分为6组：妊娠对照组（PN组）、妊娠同型半胱氨酸组（PH组）、妊娠同型半胱氨酸-MPEP组（PHM组）、妊娠同型半胱氨酸-MPEP-U0126组(PHM+U0126组)、妊娠同型半胱氨酸-MPEP-SB202190组（PHM+SB202190组）、妊娠同型半胱氨酸-MPEP-SP600125组（PHM+SP600125组），每组10只。从妊娠第10天至第20天药物治疗，PN组每日腹腔注射等量生理盐水及1％二甲基亚砜(DMSO);其余组利用同型半胱氨酸诱发子痫前期大鼠模型，PHM组另每日腹腔注射MPEP(1.5mg/kg)，余下三组在MPEP注射前1h，分别腹腔注射U0126(4mg/kg)，SB202190(20mg/kg)和SP600125（30mg/kg）。测量大鼠尾动脉收缩压自妊娠第8天开始，每日一次，直至妊娠第20天;于妊娠8、15、19天利用标准代谢笼收集尿量检测尿蛋白;在给药干预期间，于妊娠第15天至第20天行Morris水迷宫实验。在妊娠第20天处死，取海马组织，行HE染色，观察神经元变化;ELISA检测大鼠血浆中炎症因子IL-1、IL-6、TNF-α的表达和脑组织中NO、NOS、SOD、GSH-Px活性;TUNEL检测海马组织的凋亡情况;Moms水迷宫实验检测大鼠行为学改变;免疫组化和Western blot检测p38、JNK和ERK的磷酸化情况。 结果： 1.随着妊娠天数的增加，与PH组相比，PHM组的蛋白尿及血压均有所下降(p＜0.05);海马组织HE染色显示，与PH组相比，PHM组的海马组织结构整齐，凋亡神经元数目减少。 2.TUNEL检测结果显示，PHM组的神经细胞凋亡减少明显低于PH组(P＜0.05)。而抑制MAPK信号通路后，凋亡神经元较PHM组增加(P＜0.05)。对大鼠行为学检测，与PH组相比，PHM组大鼠的原平台象限活动时间明显延长(P＜0.05)，穿越平台次数增加(P＜0.05)，而抑制MAPK信号通路后，可以降低MPEP的作用。 3.与PH组相比，PHM组IL-1、IL-6和TNF-α的水平能够明显降低(P＜0.05)，同时降低大鼠脑组织中NO、NOS、SOD、GSH-Px活性;抑制MAPK信号通路后，MPEP的作用基本被抵消。 4.免疫组化及Western blot结果均显示PH组的ERK、JNK、p38蛋白表达明显增多;给予MPEP后，降低了ERK、JNK、p38蛋白的表达，提示MAPK信号通路活性降低;而抑制MAPK信号通路之后，ERK、JNK、p38蛋白的表达程度均有恢复。进一步验证了MPEP可通过抑制MAPK信号通路来发挥其调控子痫前期的作用。 结论： 本研究发现mGluR5拮抗剂MPEP可缓解子痫前期大鼠脑损伤，其机制有可能是通过抑制MAPK信号通路活性实现的。