【摘 要】
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Winged helix转录因子FOXK2功能障碍会导致人类的智力障碍、West综合征、Dandy-Walker畸形和并指,然而FOXK2的生物学功能和发挥作用的分子机制尚不清楚。本项研究中首次揭示F
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Winged helix转录因子FOXK2功能障碍会导致人类的智力障碍、West综合征、Dandy-Walker畸形和并指,然而FOXK2的生物学功能和发挥作用的分子机制尚不清楚。本项研究中首次揭示FOXK2是转录抑制性因子并且鉴定出FOXK2与多种转录抑制复合体(NCoR/SMRT,SIN3A,NuRD和REST/CoREST)在体内均有相互作用。FOXK2同时招募四个不同的复合体抑制体内多种重要癌基因(如EZH2)以及信号传导通路如缺氧反应中的重要因子(如VEGF,HIF1?,HSP90AA1等)的表达。经我们研究结果发现,FOXK2体外可以抑制乳腺癌细胞增殖和侵袭;体内可以抑制乳腺癌生长和转移。有趣的是,FOXK2可以被雌激素受体转录激活,后被HIF1?/EZH2转录抑制;同时,随着乳腺癌的发生发展,缺氧通路的主要组分HIF1????1?形成二聚体直接作用于EZH2启动子上,转录激活EZH2表达,使乳腺癌侵袭能力增强,恶性度增高。在乳腺癌标本检测FOXK2及相关蛋白的表达水平,实验结果显示FOXK2表达水平与EZH2和HIF1?呈负相关,低表达的FOXK2与乳腺癌中恶性度高的组织学分型、较高临床分级和淋巴结转移阳性等预后不良指标有明确的相关性,充分说明FOXK2的表达下降可作为预后不良的指标。综上所述,本项研究揭示了FOXK2作为一个转录抑制性转录因子,可招募四种抑制性复合体转录调控缺氧通路,文章正式建立了在乳腺癌进程中ER?-FOXK2-HIF1?/EZH2这一分子机制轴线,为乳腺癌介入治疗提供了新靶点和理论依据。
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