【摘 要】
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溃疡性结肠炎(ulcerative colitis UC),是一种多因素参与且病因不明的复杂疾病。在西方国家更为常见,但我国的发病率也在逐年上升,造成的经济损失巨大,同时降低了患者生活质量,增加了患结直肠癌的风险。目前,UC的治疗药物主要通过抑制炎症,调节免疫来发挥作用,虽然其药效是肯定的,但也存在许多问题,主要包括不良反应多,价格昂贵等。因此,开发新的UC治疗药迫在眉睫。近年来,传统中药治疗因其
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溃疡性结肠炎(ulcerative colitis UC),是一种多因素参与且病因不明的复杂疾病。在西方国家更为常见,但我国的发病率也在逐年上升,造成的经济损失巨大,同时降低了患者生活质量,增加了患结直肠癌的风险。目前,UC的治疗药物主要通过抑制炎症,调节免疫来发挥作用,虽然其药效是肯定的,但也存在许多问题,主要包括不良反应多,价格昂贵等。因此,开发新的UC治疗药迫在眉睫。近年来,传统中药治疗因其有效性,安全性,成本低显示了其独特的优势。目的本研究旨在探讨沙棘叶总黄酮对葡聚糖硫酸钠(Dextran Sulfate Sodium DSS)诱导的小鼠溃疡性结肠炎的缓减作用及机制。方法1、体内实验:采用饮用水中给予3.5%(w/v)DSS诱导急性溃疡性结肠炎。40只BABL/C雌性小鼠随机分为4组(每组10只):对照组(Ctrl);模型组(DSS);沙棘叶总黄酮+DSS组(Fla+DSS);美沙拉嗪+DSS组(Mes+DSS)。DSS模型建立期间每日观察每只小鼠的体重,粪便粘度,和出血情况。模型建立结束后,处死小鼠,每组小鼠结直肠长度拍照统计。采用疾病活动指数(Disease activity index,DAI)和结肠长度评估结肠炎的严重程度。Real-time PCR技术检测UC小鼠结肠组织的促炎细胞因子(IL-1β,IL-6,TNF-a)m RNA水平。ELISA法检测UC小鼠血清中促炎细胞因子(IL-1β,IL-6,TNF-a)含量。Western blot法检测结肠组织内NLRP3,ASC,caspase-1和IL-1β蛋白水平。HE法检测小鼠结肠的病理损伤程度。2、体外实验:RAW264.7巨噬细胞经沙棘叶总黄酮梯度浓度预处理后,脂多糖(LPS)和三磷酸腺苷(ATP)建立RAW264.7巨噬细胞炎症模型。用Real-time PCR技术检测巨噬细胞的促炎细胞因子(IL-1β,IL-6,TNF-a)m RNA水平。ELISA法检测细胞培养液上清中促炎细胞因子(IL-1β,IL-6,TNF-a)含量。Western blot法检测巨噬细胞p-Ik Ba、p-IKKα/β及NLRP3信号通路相关蛋白的水平。结果1、沙棘叶总黄酮(Fla)改善DSS诱导的溃疡性结肠炎的小鼠的临床症状及病理损伤。结果显示,与对照组相比,DSS组的疾病活动指数显著增加,结肠组织损伤严重。而与DSS组相比,沙棘叶总黄酮+DSS组和美沙拉嗪+DSS的疾病活动指数显著减低,显著逆转DSS诱导的结肠长度缩短。同时,与DSS组相比,沙棘叶总黄酮和美沙拉嗪减弱了DSS引起的病理损伤。2、沙棘叶总黄酮抑制了DSS诱导的溃疡性结肠炎血清和结肠组织中的促炎细胞因子。小鼠UC模型完成后,DSS组小鼠血清中IL-1β的含量显著增加,沙棘叶总黄酮处理后,IL-1β含量显著降低,而对TNF-a和IL-6的含量无影响。结肠组织中,与DSS组相比,沙棘叶总黄酮抑制IL-1βm RNA水平。3、沙棘叶总黄酮抑制结肠组织NLRP3信号通路。与对照组小鼠相比,DSS组小鼠结肠组织中的NLRP3信号通路相关蛋白表达增加,沙棘叶总黄酮的处理可使NLRP3水平显著降低。4、沙棘叶总黄酮抑制LPS+ATP诱导的巨噬细胞RAW264.7产生促炎细胞因子。结果表明不同浓度的沙棘叶总黄酮(6.4μg/m L,12.8μg/m L,25.6μg/m L,51.2μg/m L)的预处理可以显著抑制LPS+ATP引起的巨噬细胞RAW264.7中TNF-a,IL-6和IL-1βm RNA以及培养液上清中的分泌水平。5、沙棘叶总黄酮抑制巨噬细胞RAW264.7的NF-k B/NLRP3信号通路。与单用LPS+ATP处理相比,沙棘叶总黄酮的预处理能够显著抑制Ik Ba磷酸化。进一步的研究结果显示,沙棘叶总黄酮的预处理还可以显著抑制LPS+ATP引起的巨噬细胞RAW264.7中NLRP3通路相关蛋白的表达。结论沙棘叶总黄酮可能通过抑制小鼠的结肠组织NLRP3信号通路,抑制促炎细胞因子,同时增加肠粘膜的完整性,进而起到对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠临床症状的缓减。进一步结果表明,沙棘叶总黄酮对NLRP3的抑制作用在体外小鼠巨噬细胞RAW264.7中也得到验证。
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