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本论文研究了医药中间体6-溴-4,4-二甲基二氢苯并噻喃(BDMT)的合成工艺。在综合分析文献合成路线的基础上,筛选出了一条反应条件温和、分离简单、适合工业化的合成路线,即由澳苯经氯磺化、还原、醚化及环合等过程制得BDMT。小试总摩尔收率达到77%。同时对产物及其相关中间体进行了结构表征,确认其结构无误。
论文成功地打通了BDMT的合成路线,对合成工艺进行了优化和改进,结果如下:
1)研究了溴苯经氯磺化后制备4-溴苯磺酰氯的工艺。溴苯与氯磺酸的反应。温度控制在5-15℃,滴加时间约3-4h,然后保温反应12h,再控温0-5℃之间将磺化液滴到冰水中,析出白色固体。将所得的白色固体经过抽滤,真空烘干,得到4-溴苯磺酰氯粗品。将上述粗品进行减压精馏,真空度为0.10MPa,收集塔顶温度为108℃的馏份,当釜温达到270℃时结束蒸馏。4-溴苯磺酰氯精品呈白色或淡黄色,GC含量为99.6%,精品的总摩尔收率为91.6%.本论文通过磺化助剂氯化钠,DMF的引入减少了副产物4,4’-二溴二苯砜的生成,提高了产品的收率和含量。
2)设计了还原4-澳苯磺酰氯制备4-溴苯硫酚的P4/I2催化还原体系。将红磷、碘、30%浓度的工业盐酸加热回流,再将熔化的4-溴苯磺酰氯慢慢滴加到上述混合溶液中,滴加时保持回流,滴完后146-150℃保温反应4h;然后直接进行水汽蒸馏得产品,GC含量为99.8%,摩尔收率为97.0%。本文采用的工艺收率较高,成本较低;同时盐酸和红磷循环利用,减少了三废的产生量。
3)BDMT合成工艺的研究。将4-溴苯硫酚溶于丙酮,加入氢氧化钠形成4-溴苯硫酚钠盐,然后滴加1-溴-3-甲基-2-丁烯,再回流6-8h。滤去无机盐后浓缩(4-澳苯基)(3-甲基-2-丁烯)硫醚的丙酮溶液,浓缩后的(4-溴苯基)(3-甲基-2-丁烯)硫醚滴入到五氧化二磷、甲磺酸体系中环合,最后水析得到粗品BDMT。
4)BDMT的提纯工艺研究。BDMT粗品重结晶过程如下:将粗品和白土加入到环己烷中加热脱水、脱色后,自然降温到60-70℃热滤,然后将母液冷却到15℃,保温13-15℃,静止2小时结晶,过滤,得到白色固体,含量99.5%,熔点77.4-78.0℃。此结晶步骤的摩尔收率为95.0%。
本文根据优化的工艺参数,进行了BDMT的中试设计和放大试验,根据各步骤的特点制定了相应的岗位操作规程。中试的总摩尔收率达到了75.0%,基本达到了小试水平。本文的小试和中试研究结果,为BDMT及其中间体工业化生产和完善提供了有用的参考。