mTOR信号通路是人体中最为关键的几个通路之一,能接受包括生长因子、能量、营养、压力等多种信息,通过调节RNA转录和蛋白质翻译来调控细胞的生长、分化、增殖、自噬以及细胞骨架结构等。Tsc1是mTOR信号通路上游分子之一,是关键负调控因子,该基因的突变或缺失都可以持续不断激活mTOR。我们构建了LysM-Cre;Tsc1^f/f小鼠和Ctsk-Cre;Tsc1^f/f小鼠,分别在单核细胞或破骨细胞中通过敲除Tsc1基因激活mTOR,研究了mTOR信号通路在小鼠骨骼中的作用。结果表明两种条件性敲除的小鼠中都出现了骨量增加的现象,该现象可以被mTORC1抑制剂雷帕霉素所抑制,并且发现该现象的形成和成骨细胞的骨生成功能没有直接关系。进一步研究发现单核细胞中条件性敲除Tsc1基因后骨量增加主要是因为破骨细胞的融合出现缺陷,融合的缺陷使得成熟的破骨细胞数量下降,对骨骼的吸收能力减弱,导致骨量增加。破骨细胞系中条件性敲除Tsc1基因后骨量增加主要是因为破骨细胞功能丧失,导致对骨骼的吸收能力不足。骨吸收功能缺陷的原因可能和肌动蛋白及细胞骨架的破坏有关。结节性硬化症是由基因TSC1或者TSC2的突变造成的。调查结节性硬化症患者症状时发现患者的骨骼具有硬化的症状,且患者骨吸收能力减弱,与小鼠模型中的研究结论相符合。结节性硬化症患者的肾脏上也有表型,主要症状有:肾血管平滑肌脂肪瘤、肾囊肿等。我们发现在小鼠的多潜能间质细胞-成骨细胞一系的细胞中,特异性敲除Tsc1基因也能导致小鼠肾脏形成囊肿。用Rosa-tdTomato小鼠,我们发现Prx1和Dermo1标记了肾小球和肾小管细胞。实验结果显示,在Prx1系的细胞中敲除Tsc1基因后能导致中度的肾囊肿;在Osx系的细胞中敲除Tsc1基因后在肾小管中形成数量较多的囊泡。但是在Dermo1系的细胞中敲除Tsc1基因却没有在肾脏上发现有明显表型。研究表明,在Prx1-Cre;Tsc1^f/f和Osx-Cre;Tsc1^f/f小鼠中,肾脏上囊泡的形成主要由于细胞的增殖和细胞的凋亡,且该现象可被雷帕霉素所抑制。综上所述,实验结果表明有部分的肾小球和肾小管细胞表达了中胚层的标记,这些细胞可能就是结节性硬化症患者患肾囊肿的原因。