【摘 要】
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随着纳米材料的大量生产和广泛应用,其生物安全性及毒作用机理日益受到关注。氧化石墨烯(Graphene oxide,GO)是一种新型碳纳米材料,其暴露会诱导生物体活性氧增加、氧化应激反应加剧,抑制组织器官的正常功能,影响生物寿命,然而GO引起毒效应的分子机制并不十分清楚。本课题组已利用模式动物秀丽线虫(Caenorhabditis elegans)对GO毒效应进行了研究,分析并阐述了部分mRNAs和
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随着纳米材料的大量生产和广泛应用,其生物安全性及毒作用机理日益受到关注。氧化石墨烯(Graphene oxide,GO)是一种新型碳纳米材料,其暴露会诱导生物体活性氧增加、氧化应激反应加剧,抑制组织器官的正常功能,影响生物寿命,然而GO引起毒效应的分子机制并不十分清楚。本课题组已利用模式动物秀丽线虫(Caenorhabditis elegans)对GO毒效应进行了研究,分析并阐述了部分mRNAs和ncRNAs等分子响应GO毒效应的具体分子机制。G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)是生物中广泛存在的七次跨膜受体,是介导胞外信号诱导细胞响应的重要分子,常作为药物靶标,但GPCRs在纳米毒理方面的研究并不充分。在秀丽线虫中GPCRs参与运动、固有免疫等多种生命活动的调控,表达部位广泛,但目前只有神经元GPCRs的报道相对较多。本课题组前期研究表明秀丽线虫中肠道是GO产生毒效应的初级靶器官,因此,本论文采用接近环境相关浓度的GO暴露秀丽线虫,研究肠道中发挥功能的GPCRs,并阐述GPCR参与调控GO毒效应的分子机制。本论文首先根据已有转录组学数据筛选出可能在肠道中参与调控GO毒效应的GPCRs,并通过实验对其进行鉴定。结果显示,GO暴露诱导秀丽线虫GPCR dop-1、ser-6和srh-2表达量降低,而GPCR mgl-2和sra-14的表达量升高。其中dop-1、ser-6 RNAi干扰线虫对GO毒效应呈敏感性;mgl-2和sra-14 RNAi干扰后线虫能够抵抗GO毒效应。根据肠道组织特异性实验进一步确定dop-1、mgl-2、ser-6和sra-14均在肠道中响应GO毒效应。本论文进而侧重章鱼胺受体SER-6在肠道中响应GO的分子机制进行研究。章鱼胺是SER-6的內源性配体,常作为神经递质传递信号,由酪胺β-羟化酶TBH-1促进合成。在GO暴露处理的线虫中,tbh-1的表达量降低,tbh-1 RNAi干扰后增强线虫对GO的敏感性。遗传关系实验进一步证明TBH-1影响SER-6并参与了GO毒效应的响应。GO暴露诱导tbh-1表达量的变化将会影响受体SER-6的功能,进一步影响下游分子及信号转导。胰岛素信号通路和p38 MAPK信号通路是秀丽线虫中已知调控GO毒效应的重要肠道信号通路。肠道过表达ser-6线虫经GO暴露后,胰岛素信号通路中编码胰岛素受体的daf-2表达量下调,编码FOXO转录因子的daf-16和编码超氧化物歧化酶的sod-3表达量上调,p38 MAPK信号通路中编码丝裂原蛋白激酶的pmk-1、编码Nrf蛋白的skn-1和编码谷胱甘肽S-转移酶4的gst-4表达量均上调。进一步研究SER-6与信号通路分子的遗传关系发现ser-6位于胰岛素信号通路daf-2、daf-16和p38 MAPK信号通路中pmk-1的上游发挥对GO毒性的调控作用。因此,本论文筛选并鉴定出在响应GO毒效应中发挥作用的4个秀丽线虫肠道GPCRs,并对其中SER-6调控GO毒效应的分子机制进行了研究。我们的结果表明神经元中酪胺β-羟化酶TBH-1通过影响肠道SER-6受体从而调控GO毒效应。而胰岛素、p38 MAPK信号通路位于SER-6下游在肠道中发挥对GO毒效应的调控作用。本论文加深了我们对于调控GO毒效应机制的认识,也为纳米材料毒效应的评价标志分子的研究提供科学依据。
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