固有无序蛋白是一类缺乏稳定构象的蛋白,在人体的众多的生理过程中发挥重要的功能。固有无序蛋白不能用固定的构象来描述,而必须用很多不同构象组成的结构系综来表示。目前,有很多实验能够检测固有无序蛋白的结构特性,但由于实验条件的约束以及固有无序蛋白本身的无序特性,使得实验观察在固有无序蛋白存在一定的限制。分子动力学模拟是一种能从原子尺度上模拟分子结构及物理化学性质的方法,能很好地描述固有无序蛋白结构系综中的关键态和动态变化过程。目前分子动力学模拟是研究固有无序蛋白的重要手段,与实验方法相辅相成。分子动力学模拟研究固有无序蛋白的结构系综对于研究固有无序蛋白的功能具有十分重要的意义。目前分子动力学主要面临着力场精确性和采样效率的问题。提高采样效率需要开发增强采样的方法,例如副本交换方法和多元动力学Metadynamics方法。本论文中我们用到的是温度副本交换方法和偏置交换多元动力学BE-META方法。其中温度副本交换方法主要原理是高温比较容易跨越自由能面上的能垒,而BE-META方法是结合副本交换方法和Metadynamics方法的一种增强采样方法。分子动力学模拟结束后可以分析蛋白的二级结构、自由能、化学位移和氢键等数据,从而更进一步地了解蛋白的结构特性。首先我们用温度副本交换方法研究了磷酸化使4E-BP2的无序的P18-R62号残基片段折叠的调控机制。4E-BP2与eIF4E的绑定能抑制mRNA帽状结构依赖的翻译起始,而磷酸化会使4E-BP2的18-62号残基从无序构象折叠成有四个平行β片的有序结构,与eIF4E的亲和力下降。磷酸化4E-BP2 18-62的G37V/G48V的突变体不能折叠成有序构象。在该部分我们用副本交换的方法研究了野生型WT、磷酸化野生型pWT和磷酸化突变体pMT的4E-BP218-62。我们得到了 WT、pWT、pMT的自由能面和自由能面上的主要构象,并发现磷酸化能显著提高4E-BP218-62结构系综中有序构象的占比。pWT的折叠路径显示在pWT折叠的过程中,依次形成两个平行β片β1/β4,三个平行β片β1/β4/β3,四个平行β片β1/β4/β3/β2的结构。β3和β4之间的β转角要先于β2和β3之间的β转角形成。两个β转角的形成是折叠过程中的主要限速步骤。WT和pWT的接触概率和接触图显示只有pT46与R20之间的强相互作用可以促进pWT的折叠,而pT37/pT46与精氨酸之间的其他长程相互作用会阻碍pWT的折叠。磷酸化能在两个β转角区域引起相似的氢键网络,局部氢键可能是磷酸化4E-BP2折叠的主要驱动力。pMT不能折叠成有序构象与β转角被破坏有关。此外,我们发现磷酸化能显著减小pWT和pMT的溶剂可及面积,推测这可能是pWT和pMT与eIF4E亲和力下降的原因。这也是为什么同为无序构象,pMT与eIF4E的亲和力比WT要小的原因。我们还发现,在无序的WT中,CHARMM36m力场得到的结构系综比ff99SB-ILDN力场更为精确,提示我们CHARMM36m力场比ff99SB-ILDN力场可能更适合于固有无序蛋白的模拟。我们分别用普通分子动力学MD方法和偏置交换多元动力学BE-META方法研究了 Aβ42。Aβ42是一种有42个残基的固有无序蛋白,其异常聚集被认为是阿尔茨海默综合症的重要的致病原因。模拟后我们计算了Aβ42的化学位移、回旋半径Rg、J耦合常数3J以及残余偶极耦合RDC,并将其与实验结果相比较。化学位移、3J的计算结果都显示BE-META方法相比普通MD方法得到的结果更接近实验结果,提示我们BE-META方法相比普通MD方法在固有无序蛋白中模拟的结果更精确。Rg的结果显示,相比普通MD方法,BE-META方法的Rg的概率分布的峰值和Rg的平均值都更接近实验结果,且BE-META的概率分布的范围更广,说明BE-META方法的计算结果更接近实验值且能采到更多的不同结构的构象。RDC的结果也显示相比普通MD方法,BE-META方法的数值更接近实验得到的数值。然而,实验和计算的RDC的相关性很低,提示我们RDC可能不能很好地描述分子动力学模拟得到的固有无序蛋白的结构特征。