SK是一种二氢吡啶类钙离子拮抗剂,具有低溶解度、高渗透性的性质,属于BCSⅡ类药物,释放速率是影响其吸收的关键因素。SK缓释片经过多年的临床应用,已成为治疗高血压和各型心绞痛的首选药物之一。随着一致性评价的开展,本研究旨在通过对SK缓释片进行处方前、处方工艺、质量与稳定性及体内药物动力学研究,制备与参比制剂具有相同的活性成分、剂型、给药途径和临床疗效的SK缓释片,为本制剂仿制药的研发提供支持。第一部分 SK缓释片的处方前研究目的:确定参比制剂中主要辅料成分及用量,对原料药理化性质进行考察,为自制SK缓释片的处方工艺研究奠定基础。方法:通过对参比制剂进行反向工程研究,确定各辅料成分用量;对原料药理化性质及原辅料相容性进行研究,考察原辅料之间是否有干扰。结果:参比制剂中主要辅料为微晶纤维素、A、B、C,在每片中的含量分别为34.8、10、14、1 mg。通过原辅料相容性试验,结果表明原辅相容性良好。结论:确定了处方中主要组分的用量,通过对原料药的考察,结果表明原料药对光敏感,在试验中需避光操作。第二部分 SK缓释片的处方工艺研究目的:以释放曲线为指标,筛选制备SK缓释片的最优处方和工艺。方法:通过对处方中黏合剂种类、用量、黏度及浓度的筛选,确定片芯最优处方;通过对制粒筛网孔径大小、压片硬度、包衣增重的考察,确定制剂最佳制备工艺;采用湿法制粒压片和包衣技术制备三批自制产品,对最佳处方及工艺进行验证;通过扫描电镜与显微拉曼光谱对参比制剂与自制制剂的微观形态及处方组分分布进行考察。结果:根据处方筛选,确定SK片芯的最优处方为:SK 20 mg MCC 34.8 mg A 10 mg B 14 mg C 1 mg MS 0.2 mg压片参数:理论片重为80 mg,采用Φ6mm浅凹型冲压制,硬度为5～6 kg/cm2。薄膜包衣层处方:片芯 200g欧巴代浓度 8%包衣增重 5%包衣工艺的最佳参数:进风温度 80℃锅体温度 35～40℃锅体转速 11rpm包衣液泵速 1.5～3rpm喷雾压力 1 kg风机转速 1500 rpm结论:SK缓释片的制备工艺简单可行,三批自制产品重现性良好。参比制剂与自制制剂的微观形态及处方组分分布均一致。第三部分 SK缓释片质量研究及稳定性考察目的:对自制制剂与参比制剂进行体外释放曲线一致性评价,对自制制剂进行质量研究,考察自制制剂在高温、高湿与强光照射影响下的变化规律,为药品生产、包装及贮存等提供依据。方法:建立SK释放度与含量测定的方法,并以制剂外观、主药含量和有关物质为考察指标,进行影响因素试验和加速试验考察制剂的稳定性。结果:建立了 HPLC法测定SK缓释片含量及释放度的方法,方法学考察结果表明该方法系统适用性、线性、精密度、重复性和回收率均符合要求;自制制剂与参比制剂的四条释放曲线的相似因子均大于50;对自制SK缓释片进行了影响因素试验与加速试验,结果表明,本制剂对高温、高湿稳定,对光照极其不稳定。结论:建立的SK含量测定方法操作简便,耐用性好,三批自制制剂含量均匀并且均符合含量要求;自制制剂与参比制剂体外释放曲线一致;SK对光极其敏感,在生产制备、包装、储存和运输过程中,一定要注意避光,提高制剂的稳定性。第四部分 SK缓释片体内药动学研究目的:研究SK缓释片自制制剂与参比制剂在Beagle犬中的生物等效性。方法:以Beagle犬为试验动物,建立HPLC法测定血浆中SK的含量。采用两制剂双周期交叉设计进行药物动力学试验,记录并绘制两种制剂的药-时曲线。最后采用DAS软件计算药动学参数,利用3P97软件进行生物等效性分析。结果:建立了 HPLC法测定血浆中SK含量的方法,该方法操作简单,准确度良好。自制制剂和参比制剂中SK的AUCo→∝分别为(599.28士68.20)和(693.42士221.74)mg/L.h,Cmax分别为(97.54士21.33)和(106.16士21.82)μg/mL,Tmax分别为(2.92±0.20)和(2.75士0.27)h;参比制剂与自制制剂中SK的AUCo-∞ Cmaxx对数比值的90%可信区间均在80%～125%置信区间内;ln(AUC0-∞)和ln(Cmax)经双向单侧t检验,t1≥1-α(v)与t2≥1-α(v)同时成立。结论:SK缓释片自制制剂与参比制剂生物等效。