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背景： 前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，去势治疗、手术切除或放射疗法无法很好地控制癌症转移，这为有效治疗前列腺癌提出了相当大的挑战。FGF/FGFR信号通路异常与前列腺癌的进展密切相关。文献报道FGFR1在前列腺癌细胞中高表达，敲除FGFR1抑制前列腺癌细胞增殖的同时也改变癌细胞的物质代谢，但FGF/FGFR信号是如何通过影响物质能量代谢从而改变前列腺癌生物学行为的，研究为之甚少。因此，本课题拟在前期研究基础上，深入探讨FGF/FGFR信号通路对前列腺癌细胞能量代谢的调控机制，为前列癌癌靶向治疗提供理论依据。 方法： 1.利用Cre-LoxP重组酶系统敲除小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中Fgfr1、Fgfr2、Frs2α基因后，分析FGF/FGFR信号轴异常引起的细胞能量代谢改变； 2.利用放线菌酮阻断细胞蛋白合成，比较MEF细胞FGF/FGFR信号轴异常引起的LDHA稳定性变化； 3.利用CRISPR/Cas9系统敲除人前列腺癌细胞DU145中的Fgfr1基因，分析比较Fgfr1敲除前后DU145细胞能量代谢模式的变化； 4.利用CRISPR/Cas9系统分别敲除人前列腺癌细胞DU145中的Ldha和Ldhb基因，制备DU145小鼠移植瘤模型，通过生化和组织学检测分析比较LDHA、LDHB缺失对DU145成瘤性的影响。 结果： 1.敲除Fgfr1、Fgfr2、Frs2α基因后，MEF细胞FGF/FGFR信号通路出现异常，乳酸脱氢酶LDH亚型表达失衡，氧化磷酸化水平升高，糖酵解水平下降。 2.FGFR1通过酪氨酸磷酸化抑制MEF细胞中LDHA的降解。 3.敲除Fgfr1基因后，DU145细胞LDHA水平下调，而LDHB水平上调，葡萄糖吸收和乳酸生成减少，细胞有氧糖酵解水平下降。 4.相比于DU145移植瘤组，LDHA缺失减少而LDHB敲除增加前列腺癌的肿瘤发生。LDHA缺失通过调控癌细胞糖酵解代谢酶抑制有氧糖酵解、抑制癌细胞增殖、促进其凋亡、减轻肿瘤组织炎症反应，从而减少肿瘤发生。LDHB缺失则通过调控癌细胞糖酵解代谢酶增强有氧糖酵解、促进癌细胞增殖、抑制其凋亡、加重肿瘤组织炎症反应，从而增加肿瘤发生。 结论： FGFR信号异常通过调节LDH异构体重排增强前列腺癌的Warburg效应。