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候选分子类药性差是导致药物研发失败的一个主要原因。基于分子的结构及理化性质描述符构建预测模型，有助于提高模型对类药性分子的筛选能力。比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性分析(CoMSIA)是两种广泛使用的对分子结构与其生物活性关系进行建模的方法，但这两种方法描述符局限，不能全面评价分子成药相关的各种结构及性质。通过计算并筛选分子描述符，将得到的关键描述符添加到标准CoMFA和CoMSIA中，以获得更好的模型。工作分为两部分:第一部分是改进CoMFA、CoMSIA方法对二酮酸(DKAs)小分子抑制剂的设计和预测研究;第二部分是改进CoMFA、CoMSIA方法对新生霉素小分子抑制剂的设计和预测研究。两部分工作具体内容如下: 1.改进CoMFA、CoMSIA方法对DKA小分子抑制剂的设计和预测研究 人体免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)整合酶(IN)是一个治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的有效靶点，DKAs是目前最有前景的IN抑制剂。计算208个DKA小分子的描述符，并通过初筛选、相关性筛选及逐步回归筛选，得到了5个关键描述符。将5个描述符的各种组合添加到标准CoMFA和CoMSIA模型中，得到了7个更优的改进CoMSIA模型。对其中一个更优模型进行等高线图分析及外部验证，验证了模型的可靠性。分析5个描述符在208个小分子中的分布，Csp2_03_F、Csp3_04_Nsp2、Nsp2_05_Osp3、C(2，0)_07_O(1，0)4个分子结构描述符均对提高小分子活性有重要作用，并且与蛋白质环境相吻合。当脂水分配系数XLogP在1-3范围内具有成药可能，208个分子中有89个小分子具有高活性的基础上，XLogP在1-3范围内，具有更好的类药性，这些小分子可以为之后设计类药DKA小分子候选物提供理论指导。基于改进模型设计得到了2个预测活性高于FDA批准的雷特格韦(RAL)，且毒性低类药性好的小分子。改进模型为IN抑制剂的研究及分子改造提供了理论指导。 2.改进CoMFA、CoMSIA方法对新生霉素小分子抑制剂的设计和预测研究 热休克蛋白90(Hsp90)在调节很多致癌蛋白的成熟及稳定中起着关键作用，成为了一个治疗肺癌的有效靶点。新生霉素是作用于Hsp90C末端并抑制Hsp90功能的抑制剂。计算并筛选70个新生霉素小分子的描述符，得到了4个关键描述符。将4个描述符添加到标准CoMFA和CoMSIA模型中，当同时添加POS_05_-O-、PSA描述符得到最优的改进CoMFA和改进CoMSIA模型。对这2个改进模型的等高线图分析，验证了模型的可靠性。分析POS_05_-O-、PSA描述符在70个小分子中的分布，发现当分子含有POS_05_-O-描述符时，有利于新生霉素小分子活性的提高。当PSA在90-110范围内时，小分子的口服利用度较好，因此具有更好的类药性。改进后的模型为新生霉素小分子抑制剂的研究及分子改造提供了理论指导。