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目的:目前关于2型糖尿病发病机制的研究多集中于胰岛素抵抗和胰岛功能衰竭两方面。研究显示胰岛素抵抗不但与2型糖尿病的发病密切相关而且还是肥胖、高血压、脂代谢紊乱、冠状动脉粥样硬化等疾病的发病基础。对于胰岛素抵抗的研究过去多集中于肥胖及脂肪因子等对胰岛素信号传导通路的影响,然而关于引起肥胖以及非肥胖状态下胰岛素抵抗的研究相对少见。近期对追赶生长与胰岛素抵抗关系的研究为2型糖尿病的发病机制提供了新思路。追赶生长是指由于各种原因引起的个体生长受限,当限制因素解除后个体表现出的快速生长以达到预期的营养状态的现象。对追该生长个体的研究发现此类个体除表现为身高、体重等主要营养指标的追赶现象外更主要的是内脏脂肪组织的过度堆积和对胰岛素敏感性的下降。引起机体发生追赶生长的原因有两种情况,一种是出生前影响因素,如胎儿宫内发育受限导致的低出生体重儿,在生后营养供给充足的情况下发生追赶生长现象;另一种情况是正常出生体重个体在生长发育过程中由于各种原因引起的生长受限,当限制因素去除后发生的追赶生长现象。其中第二种情况与当前2型糖尿病发病率迅速增长的现象相契合。对追赶生长个体的观察研究发现,这些个体以后肥胖、冠状动脉粥样硬化及2型糖尿病的发病率明显增高。这引起研究者对追赶生长现象的广泛关注。对于出生后引起机体生长受限的因素存在受限时间与追赶生长现象发生相关性问题,也就是说并非任何时间间隔的生长受限都会引起机体的追赶生长。那么究竟多长时间的受限间隔为最短有效时间呢?近期国内关于此类的动物实验结果显示,限食4周的大鼠恢复正常饮食一段时间后可出现追赶生长现象,但对于4周内限食个体体内能量代谢与胰岛素敏感性的变化未作说明。基于以上背景本实验设计了不同时间间隔限食大鼠模型,以期研究发生追赶生长的最短有效时间。方法:选取6周龄体重范围在140-160g雄性wistar大鼠55只,适应喂养1周后筛选体重相近的50只进入实验,体重范围为180-210g,随机分为6组,A组10只,B、C、D、E、F组各8只,按实验要求进行饲养,实验室内温度为21±1℃,湿度为(60±10)%,光照时间12h(8:00-20:00)。A组,对照组,实验全程均投以正常量饮食,喂养时间与各组相匹配;B组,限食1周组,实验第一周投以半量饮食即对照组进食量的半量,继而正常量饮食喂养8周;C组,限食2周组,实验第一、二周投以半量饮食,继而正常量饮食喂养8周;D组,限食3周组,实验第一、二、三周投以半量饮食,继而正常量饮食喂养8周;E组,限食4周组,实验第一至四周均投以半量饮食,继而正常量饮食喂养8周;F组,间隔限食组,实验过程中完全限食与正常量饮食交替喂养,周期为1天,共喂养12周。在实验过程中前4周每天称取各组大鼠进食量,每周监测大鼠体重变化。造膜成功后空腹取静脉血测血糖、胰岛素及血脂水平,取肾脏和睾丸周围脂肪组织称重并计算其与体重比值以反映内脏脂肪含量,取胰腺制作病理切片观察各组大鼠胰岛组织变化情况,另于每组随机选取2只大鼠进行胰岛素钳夹实验以观察各组胰岛素敏感性变化情况。应用SPSS13.0统计软件包。组间比较采用单因素方差分析,多组间两两比较采用q检验,以P<0.05为有统计学差异。结果:1进食量的变化:正常对照组的进食量在实验第4周开始呈现下降趋势但总体上波动幅度很小,B、C、D组在限食结束后的第一周进食量骤增,明显多于对照组进食量,但随后迅速与对照组进食量曲线吻合,E组在限食结束后的两周内进食量明显增多,然后缓慢下降但始终高于对照组,F组由于只截取其投食日的进食量因此明显高于以上各组。2体重的变化:B、C、D、E各限食组体重在限食结束时与实验前无明显变化,明显落后于同龄对照组,当恢复正常饮食后体重快速增长,最终各组体重均未超过对照组,F组体重呈逐渐缓慢增长,高于同周龄限食期的限食组但低于同周龄的对照组和恢复正常量饮食的限食组,但经数据分析各组之间无明显差异(P=0.51)。3内脏脂肪(附睾和肾周脂肪)堆积比较:实验结束时除F组外其余各组内脏脂肪量无明显差异(P=0.834),F组与其余5组差异明显(P<0.05)。内脏脂肪与体重比各组之间无明显差异(P=0.98)。4各组血脂水平:实验结束时B、C、D、E各组TG水平与对照组无明显差异(P=0.33),F组TG水平与其余各组存在显著差异(P<0.05);各组之间TC水平无明显差异(P=0.52)。5空腹血糖、胰岛素和HOMA-IR的水平:E组空腹血糖最高,F组空腹血糖最低,但经组间比较差异均无统计学意义(P=0.08)。E组空腹胰岛素明显高于其余各组,差异有统计学意义(P<0.05),C和D组的空腹胰岛素水平也明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),B组和F组与对照组无明显差异(P=0.45)。E组HOMA-IR水平明显高于其他组(P<0.05)。6正常血糖-胰岛素钳夹实验结果:每只大鼠初始血糖(FPG)和基础胰岛素(FINS)均在上述各组血糖及胰岛素的均值范围内,在持续稳定的外源胰岛素输注下经调节各组葡糖糖的灌注率血糖最终在某一水平范围内达到平衡(HBG)。且稳定时血糖较初始血糖无明显差异(FPG±0.5 mmol/L)。达稳态时对照组大鼠的葡萄糖灌注率最高,限食4周组大鼠的葡糖糖灌注率最低,其余各组处于这两组之间。7胰岛病理组织:各组大鼠胰岛病理组织切片均未见明显异常变化。结论:由营养因素导致的一过性生长受限对机体造成的不良影响是一慢性积累的过程,这种不良影响可表现为生长受限期间的营养不良和追赶生长期间的胰岛素抵抗以及后期可能出现的其他心血管疾病等不良事件。生长受限的最短有效间隔在大鼠模型应该为2-3周左右,但这受每一个体的遗传因素的影响。