肿瘤浸润中性粒细胞作为肿瘤预后预测因子的系统性评价和meta分析

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目的:除了肿瘤细胞外,肿瘤组织中仍有许多募集来的正常细胞,它们共同构成了肿瘤微环境。间质细胞、血管、肿瘤浸润免疫细胞是组成了肿瘤微环境的主要成分。微环境中的炎症细胞,包括肥大细胞、T细胞、NK细胞、T-regs细胞、来自骨髓的抑制细胞、肿瘤浸润巨噬细胞、肿瘤浸润中性粒细胞(TAN)等,在肿瘤微环境中发挥着促进或抑制肿瘤形成、进展的作用。中性粒细胞是循环血中白细胞的主要成分,是人体免疫系统对抗外来病菌的第一防线。与肿瘤浸润巨噬细胞不同,TAN在肿瘤中的作用仍不明确,研究甚少,可能是由于中性粒细胞寿命短,分化完全等因素所致。2006年,FredDonskov首次用免疫组化检测中性粒细胞在肿瘤组织中的表达水平,研究表明,TAN是一个独立的不良预后因素。近年来,TAN与肿瘤预后相关性形成一个新的研究热点。虽然,其不良预后作用已在许多肿瘤中被证实,如肾细胞癌,黑色素瘤,结直肠癌,肝癌,胆管癌,胃癌,肺癌和头颈部肿瘤,但仍有部分研究表明肿瘤浸润中性粒细的预后作用尚存在争议。目前,尚无TAN与肿瘤预后的系统评价。本研究旨在通过meta分析,系统收集整合相关数据,分析肿瘤浸润中性粒细胞与肿瘤预后的相关性。方法:在PubMed, Embase and Web of Science3个数据库中检索TAN与肿瘤预后关系的文章,截至2013年4月25日。按照已拟定的纳入和剔除标准筛选符合系统性评价标准的研究,并提取各个研究的数据,建立数据库。用STATA12.0软件评价研究间的异质性、敏感性、发表偏倚,计算合并风险比及95%可信区间。结果:将PubMed, Embase and Web of Science3个数据库中检索到的文献查重后,共收录3962篇关于TAN和肿瘤预后的相关文献,最终纳入研究20项,共纳入人数3946人。本研究中,我们将TAN重新定义并划分成3个部分:肿瘤内中性粒细胞、肿瘤旁中性粒细胞和间质中性粒细胞。肿瘤内中性粒细胞高表达的肿瘤患者无复发生存率或无病生存率(HRs=1.68,95%CI:1.36-2.07, I2=55.8%, p<0.001),肿瘤特异性生存率(HRs=3.36,95%CI:2.08-5.42, I2=0%, p<0.001),总生存率(HRs=1.66,95%CI:1.37-2.01,I2=70.5%,p<0.001)均下降。然而,高表达肿瘤旁和间质中性粒细胞的肿瘤患者,其各肿瘤预后指标均无统计学意义。为进一步研究不同实体瘤的肿瘤内中性粒细胞与患者预后的关系,我们按肿瘤的类型进行了亚组分群。研究数据表明,在肝癌和胆管癌,头颈部肿瘤,非小细胞肺癌,肾细胞癌,胃癌的患者中,高表达肿瘤内中性粒细胞与预后相关,尤其总生存率相关性更大。将肿瘤内中性粒细胞的相关研究再按免疫组化的一抗分亚组,我们发现,CD66阳性的肿瘤内中性粒细胞(HRs=1.80,95%CI:1.47-2.22, I2=67.7%,p<0.001)比CD15阳性的肿瘤内中性粒细胞(HRs=1.44,95%CI:0.90-2.30,I2=45.9%,p=0.125)更具有预后预测意义。结论:我们的研究结果显示,肿瘤内中性粒细胞的高表达与患者无复发生存率或无病生存率、肿瘤特异性生存率和总生存率有统计相关性,而高表达肿瘤旁和间质中性粒细胞与部分临床结局均无统计学意义。高表达的的肿瘤内中性粒细胞在一定程度上可以预测肿瘤患者的预后,有望成为新型肿瘤生物学标志物。虽然目前,TAN已取得一定的研究成果,但是由于其相关研究起步较晚,TAN在肿瘤的发生、发展中作用尚不明确,有待进一步研究。
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