2型糖尿病(type 2 diabetes,DM)与肥胖均为慢性代谢障碍性疾病,肥胖患者多伴有血脂异常,而肥胖与血脂异常是2型糖尿病的危险因素。随着经济发展,人民生活水平提高以及人口老年化的加剧,世界各国糖尿病和肥胖的发病率逐年增加,其中2型DM约占DM总数的90%~95%,继肿瘤和心脑血管疾病之后,糖尿病已经成为对人类健康危害最严重的慢性非传染性疾病,其病变可以累及肾、脑、眼等多个器官和组织,造成严重的并发症,加之其病程迁延,无法根治,严重威胁着人们的健康,同时也给家庭与社会带来沉重的负担。据世界卫生组织(WHO)估计,全球目前有超过1.5亿糖尿病患者,到2025年这一数字将增加一倍;全世界20岁以上的成年人中,超重者达15亿,其中5亿为肥胖患者,现肥胖患病人数超过全球总人口的10%,是1980年的2倍。目前的研究普遍认为2型糖尿病和肥胖是多因素疾病,其机制十分复杂,遗传因素与环境因素共同作用,导致发病。在相同环境诱因作用下,具有高遗传易感性的个体更容易患2型DM,因此若能鉴别出较高遗传风险的个体,则可通过改善生活方式和采取针对性措施减少发病风险。随着分子生物学的发展,流行病学对疾病病因的探讨从宏观走向微观。瘦素(leptin)是由脂肪组织分泌的激素,人类的瘦素受体(Leptin Receptor,LEPR,LR)基因位于1p31,长约5.1 Kb,由20个外显子和19个内含子组成,leptin进入血液以后与LR结合,调节糖、脂肪和能量的代谢。当前,对瘦素与其受体同肥胖及其相关疾病,如2型糖尿病,脂质代谢紊乱等的关系的研究已成为热点。目前,国内外对LR基因与2型DM及肥胖的相关性研究结论不一致,2型DM是否存在一个或几个主效基因,尚未能肯定,但已有研究发现肥胖和2型DM患者中广泛存在瘦素受体基因Gln223Arg多态性,这个多态性位点存在于LEPR基因第6外显子。本文拟采用病例对照研究的方法,从SNP入手,了解中国重庆地区汉族人群LEPR Gln223Arg基因变异及频率大小,并分析其多态性与2型DM、肥胖及各临床变量间的关系。第一部分肥胖及血脂异常与2型糖尿病的关系探讨目的:探讨肥胖及血脂异常与2型糖尿病的关系。方法:采用病例对照研究方法,调查了重庆市3所医院的糖尿病门诊和住院初诊患者及其他疾病和门诊健康体检者396人,其中病例组(糖尿病患者)184人,对照组(非糖尿病者)212人。结果:病例组的体重指数(BMI)、腰臀比(WHR)、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)均高于对照组,经t检验,差异具有统计学意义;病例组超重及肥胖率(59.24%)、高WHR检出率(79.89%)、高胆固醇检出率(27.17%)、高甘油三酯检出率(50.00%)及高收缩压检出率(69.57%)均高于对照组(40.76%, 64.15%,14.15%, 35.38%,60.85%),经卡方检验其差异有统计学意义(P<0.05);采用多因素非条件Logistic回归分析发现:高胆固醇血症,高甘油三酯,超重及肥胖是糖尿病的主要危险因素;结论:肥胖和血脂异常与2型糖尿病的发生有联系,控制体重、合理膳食是预防2型糖尿病发生的重要措施。第二部分瘦素受体基因多态性与2型糖尿病的病例对照研究目的:研究瘦素受体基因Gln223Arg多态性与2型糖尿病的关系。方法:采用病例对照研究方法,调查重庆市2所医院的糖尿病门诊和住院初诊患者及其他疾病和门诊健康体检者共336人,其中病例组(糖尿病患者)172人,对照组(非糖尿病者)164人,调查其糖尿病危险因素,同时用聚合酶链反应--限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测其瘦素受体Gln223Arg基因多态性,分析其与2型糖尿病的关系。结果:该人群AA、GA、GG的基因型分布频率为0.015,0.307和0.678,A和G等位基因频率分别为0.202和0.798,基因型频率分布符合H-W平衡(x2= 3.081,P =0.079)。病例组人群GG基因型的检出率(74.42%)高于对照组(60.98%),AA及GA型检出率(25.28%)低于对照组(39.02%),差异具有统计学意义(x2=6.96,P=0.008);单因素分析结果显示胆固醇血症、甘油三酯血症、高密度脂蛋白及Gln223Arg基因多态性是2型糖尿病的危险因素(P<0.05);多因素非条件Logistic回归分析提示高总胆固醇(TC)血症、低高密度脂蛋白(HDL-C)血症、糖尿病家族史和LEPR基因Gln223Arg突变为2型糖尿病发病的危险因素。结论:瘦素受体基因Gln223Arg多态性与2型糖尿病可能有关。第三部分瘦素受体基因多态性与肥胖的关系目的:研究瘦素受体基因Gln223Arg多态性与超重及肥胖的关系。方法:选择重庆市2所医院(重庆市九龙坡区第一人民医院和重钢总医院)的门诊和住院初诊患者336名。用聚合酶链反应--限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测其瘦素受体Gln223Arg基因多态性,分析其与全身性肥胖及腹型肥胖的关系。结果:该人群AA、GA、GG的基因型分布频率为0.015,0.307和0.678,A和G等位基因频率分别为0.202和0.798,基因型频率分布符合H-W平衡(x2= 3.081,P =0.079)。全身性肥胖组基因型及等位基因变异频率与非肥胖组的差异,经卡方检验无统计学意义;腹型肥胖组与非腹型肥胖组间基因型的差异也无统计学意义;多因素非条件Logistic回归分析提示高甘油三酯(TG)是全身性肥胖的危险因素,而LR基因Gln223Arg的变异频率于两组间的差异没有统计学意义,按是否患2型DM进行分层后,卡方检验虽提示2型糖尿病患者中A等位基因可能是超重及肥胖的危险因素,但分层多因素Logistic回归分析未发现该现象。结论:瘦素受体基因Gln223Arg多态性可能与超重及肥胖发生无关。