研究背景随着中药新药以及中药新剂型、新制剂工艺的开发,采用非劣效性试验设计的中医药临床研究逐渐增多,这就要求必须通过科学、合理的试验设计和正确的统计分析方法作出正确的非劣效性评价。目前,临床非劣效性评价的方法有多种,除了应用最为广泛的频率统计方法,贝叶斯统计方法在某些领域的研究中逐渐受到一些研究者的青睐,还有一些针对不同类型资料的非劣效性评价方法,如：等级资料、多变量资料等。但是,在中医药临床试验中,都是采用频率统计的假设检验或可信区间方法对中医证侯综合疗效(有效率)进行非劣效性评价,尚未见到其它方法的应用和探索性研究。由于中医药非劣效性临床研究中具有很多不确定因素,而贝叶斯统计具有可以利用先验信息进行统计推断、可以处理多重假设和复杂模型等优点。那么,若将贝叶斯统计方法应用于中医药非劣效性临床试验,其非劣效性检验结果是否与频率统计的非劣效性检验结果相同呢?贝叶斯统计方法在中医药非劣效性临床试验中的应用价值如何呢?另外,临床研究中经常会碰到一些等级资料,目前对这类资料的处理方法是将等级合并转换为二分类资料后再进行非劣效或等效性评价。然而,在等级转换过程中无疑会损失一些信息,为此,一些学者探讨了对等级资料进行非劣效或等效性评价的方法。由于中医药临床研究中必有的证侯疗效指标既可以用计量的疗效指数表示,也可以用计数的疗效等级和有效率表示,那么,对疗效等级的非劣效性检验结果是否与对疗效指数和有效率的非劣效性检验结果相同呢?在中医药临床研究中应该选择采用哪种类型的指标进行非劣效性检验呢?这些问题需要我们从实践中寻找答案。研究目的1、比较频率统计方法和贝叶斯统计方法在中医药临床试验中非劣效性评价的结果是否相同,以及在中医药非劣效性临床试验中,应该如何对这两种方法作出选择；2、探讨在中医药非劣效性临床试验中选择疗效等级进行非劣效性评价的结果与选择将等级转换成的二分类资料的非劣效性评价结果是否相同?在实际应用中,应该如何对证侯指标的这些表现形式做出选择?如果选择对等级资料进行非劣效性评价,需要注意哪些问题。研究方法本研究以“T药非劣效性临床试验”为载体,该试验为多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照的非劣效性临床试验。1、采用频率统计的假设检验和可信区间方法对确定的临床试验疗效指标进行非劣效性评价,采用贝叶斯统计方法对中医证侯综合疗效指标进行非劣效性检验。通过对频率统计方法和贝叶斯统计方法非劣效性评价结果的对比,结合有关贝叶斯统计方法的文献,明确两种方法的优缺点,并就在非劣效性评价时如何对两种方法进行选择做出讨论。2、参照辛卫权在等级资料等效性检验中提出的“行平均得分差值法”与“行平均秩比值法”的基本理论,建立等级资料非劣效性检验的模型,采用这两种方法分别对“T药非劣效性临床试验”的中医证侯疗效等级指标和胃排空功能变化等级指标进行非劣效性检验,并与频率统计假设检验和可信区间方法对二分类指标(有效率、胃排空功能改善率)和计量指标(中医证侯疗效指数、胃排空功能变化值)的非劣效检验结果进行比较。(1)“行平均得分差值法”首先计算阳性对照组疗效等级行得分的均数μR,对试验资料进行Bootstrap重复抽样1000次,得到“行平均得分差值”的Bootstrap法95%可信区间下限CL,参考非劣效性界值(δ=0.20μR)进行非劣效性统计推断。(2)“行平均秩比值法”对原资料Bootstrap重复抽样1000次,得“行平均秩比值”的Bootstrap法95%可信区间下限CL,参考FDA等效性界值的80/125准则,取非劣效性界值δ=0.80,根据计算结果进行非劣效性统计推断。研究结果1、频率统计的假设检验和可信区间方法对两个分析集(FAS分析集、PPS分析集)的中医证侯综合疗效(有效率)、中医证侯疗效指数、胃排空功能正常率、胃排空功能改善率以及FAS分析集胃排空功能变化值的非劣效性检验结果均可以作出试验药物(T药)非劣效于阳性对照药物(R药)的统计推断；但对PPS分析集胃排空功能变化值的非劣效性检验结果提示不能作出试验药物(T药)非劣效于阳性对照药物(R药)的统计推断。2、贝叶斯统计方法对中医证侯综合疗效指标(有效率)的非劣效性检验结果提示可以认为试验药物(T药)非劣效于阳性对照药物(R药)；与频率统计方法的检验结果一致。3、“行平均得分差值法”与“行平均秩比值法”对中医证侯疗效等级指标、治疗后胃排空功能分级、治疗前后胃排空功能变化等级的非劣效性检验结果不一致,“行平均得分差值法”均得到试验药物(T药)非劣效于阳性对照药物(R药)的结论,而“行平均秩比值法”均未能作出非劣效性的判断。4、“行平均得分差值法”对中医证侯疗效等级指标、胃排空功能变化等级的非劣效性检验结果与频率统计假设检验和可信区间方法对有效率、胃排空功能改善率的非劣效性检验结果一致,但“行平均秩比值法”对中医证侯疗效等级指标、胃排空功能变化等级的非劣效性检验结果与频率统计假设检验和可信区间方法对有效率、胃排空功能改善率的非劣效性检验结果不一致。研究结论1、在中医药临床试验中,频率统计方法和贝叶斯统计方法在非劣效性评价方面各有优缺点,应根据实际情况需要选择适合的方法。(1)如果只是出于非劣效性评价的目的,对于一些相对简单的试验数据,频率统计的假设检验和可信区间方法是首要的选择；而对于一些需要构建复杂模型的情况,可以考虑将贝叶斯统计方法作为频率统计方法的一种补充。(2)如果有关于非劣效性试验设计方面的要求,在有利用贝叶斯统计方法的条件下可以考虑采用贝叶斯统计方法。另外,贝叶斯统计方法在中医药非劣效性试验设计方面的应用价值值得探讨。2、在中医药非劣效性临床试验中,选择对中医证侯疗效等级还是有效率进行非劣效性检验,需要综合考虑等级分布型、样本含量、非劣效性界值等几个方面的问题。(1)在两组等级分布型相同时,“行平均得分差值法”对证侯疗效等级的非劣效性检验结果与有效率的非劣效性检验结果一致,此时,采用频率统计方法对有效率指标进行非劣效性检验是简单、便捷的。(2)在两组等级分布不同时,可以考虑直接对等级资料进行非劣效性检验。只是在选择“行平均得分差值法”时需要考虑其界值的设定是否合理,因为采用对照组行平均得分的20%作为界值时该法对Ⅰ型错误的控制并不理想；选择“行平均秩比值法”时则需要考虑试验的样本含量,因为要达到一定的检验效能,该法对样本含量的要求可能更高一些。