核苷三磷酸及其类似物的新型合成方法学研究

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天然核苷多磷酸不但在生命活动中扮演着重要作用,而且与其类似物一起作为重要的工具在众多生命科学及医药学领域广泛应用。核苷多磷酸有着巨大的市场需求。目前,只有少数核糖核苷多磷酸可以通过生物发酵的方法进行制备。核苷多磷酸的化学合成还没有高效实用的方法。  本论文对酯交换法及催化活化磷酰胺法合成核苷三磷酸进行深入系统的研究。具体工作如下:  1)使用二苯基氢亚磷酸二酯为原料,利用活性酯交换反应尝试通过两种不同方法合成核苷三磷酸。实验过程中使用核磁共振磷谱进行跟踪监测,通过波谱数据证实在反应中生成了预期的三磷酸中间体。在实验中发现,基于氢亚磷酸酯的三磷酸前体不稳定,在核苷三磷酸的合成中不适用。  2)在催化活化磷酰胺法制备核苷三磷酸实验中,设计并合成了14个全保护核苷-5'-磷酰胺,利用该中间体在“一锅”反应中完成保护基的脱除,中间体的催化活化,以及焦磷酸试剂的偶联。以尿苷为模型化合物,筛选出合适的磷酰胺结构及催化剂的种类,确定最佳溶剂、温度及焦磷酸试剂用量。  3)催化活化磷酰法也成功的用于二磷酸的合成。通过优化反应条件,确定了实验过成磷酰胺的类型,以及最佳单磷酸试剂的用量。
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