【摘 要】
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目的:探讨乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭病程中的肝细胞坏死水平、类型及其临床意义。方法通过检测慢性乙型病毒性肝炎(CHB)、乙型肝炎后肝硬化(HBV-LC)、乙肝相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)及健康人群(HC)血清和肝组织中程序性坏死关键调控分子受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)及混合系列蛋白激酶样结构域(MLKL)的表达水平,并进行分析比较,探讨肝细胞程序性坏死在HBV-ACLF中的作
【基金项目】
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国家自然科学基金(81570560); 上海市科学技术委员会科技支撑项目(16411960300)
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目的:探讨乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭病程中的肝细胞坏死水平、类型及其临床意义。方法通过检测慢性乙型病毒性肝炎(CHB)、乙型肝炎后肝硬化(HBV-LC)、乙肝相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)及健康人群(HC)血清和肝组织中程序性坏死关键调控分子受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)及混合系列蛋白激酶样结构域(MLKL)的表达水平,并进行分析比较,探讨肝细胞程序性坏死在HBV-ACLF中的作用和意义;通过药物联合作用诱导细胞程序性坏死模型,靶向干预MLKL的基因表达,探究程序性坏死的调控机制;通过检测代偿期/急性失代偿期(AD,包含HBV-ACLF)肝硬化患者肝细胞死亡血清标志物M30(细胞凋亡)/M65(总体死亡),探讨肝细胞死亡血清标志物在HBV-ACLF中的预测作用。结果:慢性乙型肝炎及其相关疾病患者血清中RIPK3水平显著高于健康人群血清RIPK3的水平(p<0.0001);相关性分析结果显示,血清RIPK3与丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、凝血酶原时间、总胆红素、国际化标准比值(INR)、HBV-DNA等指标呈现显著正相关;HBV-ACLF死亡组患者基线血清RIPK3水平显著高于存活组(p<0.05),HBV-ACLF死亡组患者血清中RIPK3水平随病情进展程度而上升;靶向过表达MLKL后程序性坏死模型AML12细胞存活率降低,反之则升高;AD患者肝细胞死亡水平较代偿性肝硬化或慢性肝炎患者显著升高(p<0.001),且其M30、M65水平与均与ALT、AST、总胆红素、国际化标准比值(INR)等呈现显著正相关;基线血清M65或M30可以预测ACLF的院内进展,院内发展ACLF组患者预后较单纯AD差(p<0.001)。结论:肝细胞程序性坏死在慢性乙型肝炎病毒感染后相关疾病进展,尤其在肝衰竭疾病进程中发挥重要作用,并具有潜在预后评估价值。MLKL可作为临床治疗肝衰竭的潜在药物靶点;血清M65和/或M30将有助于预测AD和ACLF患者,进而早期干预,降低患者死亡率。
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