研究背景大脑的中线结构非常复杂,包括大脑镰、透明隔、第三脑室、松果体、脑干等,是许多神经的传入和传出通道,在神经系统中发挥重要的功能。脑中线结构移位是神经危重症患者常见的并发症,可见于脑卒中、脑肿瘤、颅脑外伤等,与患者的意识水平、病情严重程度、颅内压及临床预后均密切相关,严重的中线结构移位常常可引起脑疝的发生,危及生命。有研究报道,单侧大脑半球病变患者在松果体平面上中线侧向移位(midline shift,MLS)3-4mm可出现嗜睡,6-8.5mm可出现昏睡,而8-13mm则可能造成患者昏迷。Pullicino等分析了118例脑卒中患者的头颅CT扫描结果,发现中线移位(P=0.001)和昏迷(P=0.019)是卒中后患者15天死亡的独立预测因素,且发病48小时内MLS≥4mm的患者14天的生存可能性低(OR=0.16,95%CI= 0-0.32),特异度及敏感度分别为89%、46%。在另一项166例原发性脑出血患者预后的多因素分析中,MLS可作为患者30天内死亡的独立预测因素(OR=2.7,95%CI=0.9-8.4)。Chiewvit等收集了216例脑出血患者,分析头颅CT中线移位程度与GCS评分之间的关系,并评估其预测患者临床预后的价值,结果发现MLS与患者脑损伤的严重程度(GCS=3-12)及不良预后(P=0.011)密切相关。在一项多中心前瞻性随机研究中,作者对10008例颅脑外伤患者的预后进行多变量相关性分析,发现第三脑室受压(OR=1.99,95%CI=1.69-2.35)和中线移位情况(OR=1.78,95%CI=1.44-2.21)是预测患者14天死亡的最佳指标。因此,监测脑中线结构移位情况有助于观察患者病情变化,协助临床医生选择最佳的治疗方案,是神经危重症患者抢救成败的关键之一,对判断预后具有重要的指导意义。目前临床上监测脑中线移位情况主要依靠头颅CT完成,其可直观查看颅脑病变情况,是评估脑中线结构移位的金标准,连续的头颅CT检查可及时监测患者脑中线移位情况,为临床制定最适宜的治疗方案提供有力的证据。但是,头颅CT检查需要将患者转运至影像科,对于机械通气或血流动力学不稳定的神经危重症患者而言,频繁搬动、转运均有可能出现颅内压增高、缺氧等造成病情加重,甚至危及生命。早在1990年,Andrew PJ等就报道了脑损伤患者转运的频率与二次病理生理损害严重程度密切相关,而且因院内或院外转运出现病情加重的患者比例很高。正因为神经危重症患者在完成头颅CT检查的转运途中可能出现二次损伤,连续的头颅CT检查监测中线结构移位情况的临床价值受到许多学者的质疑,因此,有必要探索一种无创、便携、可实时床旁监测中线移位情况的方法。在20世纪70年代CT问世之前,学者们试图通过A型脑超声图显示的中线回声移位来查看颅脑病变情况。随着结构影像学技术(CT和磁共振成像)的出现和发展,神经超声学曾一度退居幕后。然而,近年来神经超声诊断技术重新引起了人们的重视,这主要归功于超声探头性能的改进、计算机技术的结合以及超声信号强度的提高。1990年,经颅彩色超声检查技术(Transcranial Color-Coded Sonography, TCCS)作为一种新技术被用于临床,它是经颅多普勒超声技术(Transcranial Doppler, TCD)的进一步发展,不仅可对频移图像或反射能量图像进行彩色编码,而且因为其结合了B超成像和脉冲多普勒功能,使得超声颅内结构的可视化成为可能,拓宽了超声检查的应用范围,成为一种新的无创性检查方法,弥补了头颅MRI等神经影像学成像方法不能实时、重复连续监测的缺陷,为急诊、神经危重症患者监测大脑中线结构移位提供了一种床旁选择。本课题分为两部分进行论述,第一部分选择幕上急性脑梗死患者为研究对象,分析头颅CT中线移位情况与患者意识水平、脑疝发生以及短期预后之间的关系,详述评估神经危重症患者中线移位的重要性和必要性；第二部分通过分析经颅彩色超声检查与头颅CT监测神经危重患者中线移位的相关性,验证TCCS检查监测脑中线移位的可靠性及可行性,评估其在神经危重症患者中的临床应用价值。资料和方法一、头颅CT评估幕上急性脑梗死患者中线移位的临床研究回顾性研究2010年06月至2014年12月因急性脑梗死入住南方医科大学南方医院神经危重症监护病房的患者。纳入标准：1)年龄≥18岁；2)在住院期间患者至少完善1次头颅CT检查；3)经头颅CT和(或)头颅MRI检查证实为急性脑梗死患者；4)头颅CT检查前24小时内未使用过明显影响患者意识水平的药物(镇静药物、麻醉药物、抗精神病药物等)；5)本次入院前不存在严重的心脏疾病、肝肾疾病、血液疾病或恶性肿瘤等。排除标准：1)经头颅CT和(或)头颅MRI检查证实同时存在后循环急性病变的患者,如脑干、小脑病变等；2)双侧大脑半球急性脑梗死患者；3)头颅CT检查第三脑室未显影而无法测量中线移位者；4)行去骨瓣减压术治疗的患者；5)资料不全或失访者。所有纳入的病例均记录完成头颅CT检查时间及同一时间患者的意识水平,以格拉斯哥昏迷量表(GCS)评估意识障碍的程度。记录人口统计学资料,包括住院号、姓名、年龄、性别、入院诊断、发病时间、出院诊断等基本资料。头颅CT检查由南方医院影像科完成。在颅脑横切面第三脑室水平面,以大脑镰与上矢状窦做一条直线,以第三脑室是否在此条直线上将纳入病例分为中线结构居中和中线移位两个亚组,分别测得第三脑室中央至双侧颅骨外侧缘之间的距离,记为CTL和CTR,计算出MLS的绝对值：MLS-CT=|(CTL-CTR)|/2。分析两个亚组患者意识水平分布的差异,探讨意识水平与中线移位值的关系。以患者发病时间为起始点,30天后或死亡为观察终点,以改良Rankin量表(Modified Rankin Scores,mRS)进行预后评估,分析中线结构居中和中线移位两个亚组患者预后的差异。根据患者的临床症状和头颅CT表现将纳入病例分为脑疝组、临界组和对照组,脑疝组：患者出现明显的脑疝临床症状,如双侧瞳孔不等大、瞳孔对光反射消失、明显的意识障碍加重等,且头颅CT检查见典型脑疝改变,如中线结构明显移位、脑组织受压严重、基底池改变、脑干受压等。临界组：患者并未出现脑疝临床症状,但头颅CT已出现中线结构移位、第三脑室受压、基底池改变等。对照组：即无脑疝组,患者并未出现脑疝临床症状,且头颅CT上未见脑组织移位。分析三组患者的预后,评估MLS对患者30天脑疝发生及死亡的预测价值。此外,根据患者完成头颅CT检查与发病的时间间隔,分为24h内、24-48h、48-96h、4-7d及1-3w等5个时间段,分析不同时间段头颅CT中线移位值与30天末预后的相关性。采用SPSS13.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示。居中组和移位组两个亚组患者的意识水平、预后的比较采用两独立样本的Wilcoxon秩和检验,不同意识水平患者MLS值的比较采用单向方差分析(One-Way ANOVA)。对脑疝组、临界组及对照组三组患者的预后比较采用多个样本的χ2检验,MLS对脑疝、死亡的预测作用采用受试者工作曲线(receiver operating characteristic,ROC)评估。不同时间段头颅CT中线移位值与预后的相关性比较采用Spearman秩相关分析。所有分析采用双侧检验,以P<0.05表示统计学差异。二、经颅编码超声监测神经危重症患者中线移位的临床研究收集2013年10月至2014年4月因原发中枢神经系统疾病入住神经危重症监护室,且行头颅CT检查前后3小时内已完善TCCS检查的患者,排除头颅CT检查第三脑室未显影而无法测量中线移位者或TCCS检查颞窗部位透声不良者。记录纳入患者的人口统计学资料,包括住院号、姓名、年龄、性别、入院诊断、发病时间等基本资料。记录患者完成头颅CT及TCCS检查的时间,两种检查结果的数据分别由2名不同人员收集。头颅CT评估中线移位方法参照第一部分,根据中线结构是否居中将纳入病例分为居中组和移位组。经颅彩色超声检查(TCCS)应用GE vividi超声检查仪3R-RS 1.5～3.6MHZ探头完成。检查方法：被检者取仰卧位,涂适量耦合剂于颞窗,手持探头水平置于颞窗,在深度50-90 mm处可探及一个典型的低回声“心形”或“蝶形”结构,即为中脑结构,在此基础上向头侧倾斜10-15°可见两条平行的强回声线性结构,即为第三脑室的脉络膜信号,测得颅骨外侧缘至第三脑室中央的距离,以同样的方法测得另一侧的距离,分别记为TCCSL和TCCSR,计算出中线移位值：MLS-tccs =(TCCSL-TCCSR)/2。所有数据采用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示。头颅CT和TCCS所测得的MLS采用配对T检验分析二者差异性。中线移位患者两种方法所测得的MLS数值取绝对值后做散点图分析,采用双变量直线相关分析二者的相关性；将移位组患者分成MLS<5 mm及MLS≥5 mm两个亚组后分别做双变量直线相关分析。所有分析采用双侧检验,以P<0.001表示统计学差异。结果一、头颅CT评估幕上急性脑梗死患者中线移位的临床研究最后纳入研究的患者104例,总共完成头颅CT检查179次；平均年龄为68,75±13.30岁(29-94岁),男性59例(56.73%),女性45例(43.27%),平均GCS评分10.02±3.37分,平均mRS评分4.63±1.70分；生存53例(50.96%),死亡51例(49.04%)。经两独立样本Wilcoxon秩和检验,中线居中和中线移位两组患者的意识水平存在显著性差异(Z=-7.855,P<0.001),移位组中昏睡及昏迷等意识障碍程度较深的患者占总数的75.5%,明显高于居中组的20.6%。采用单向方差分析不同意识水平患者的MLS,整体而言不同意识水平患者的中线移位值有显著差异(P<0.001),意识清醒患者MLS=0.75±0.59 mm,嗜睡患者MLS=1.72±1.45mm,昏睡患者MLS=4.05±4.03mm,昏迷患者MLS=6.51±5.67mm。经多个样本的χ2检验结果显示,脑疝组、临界组及对照组三组患者的预后存在显著性差异(χ2=20.464,P<0.001),脑疝患者30天内死亡率达94.7%。采用单向方差分析三组患者的MLS有显著差异(P<0.001),脑疝组患者MLS= 10.62±4.47mm,临界组患者MLS=4.14±2.92mm,对照组患者MLS=1.10±1.17 mm; ROC曲线表明MLS用于判断脑疝有显著意义(P<0.001),以MLS=5mm为判断脑疝界点时,灵敏度为89.5%,特异度为93.9%。经两独立样本Wilcoxon秩和检验,中线结构居中和中线移位两组患者30d的预后有显著性差异(Z=-4.068,P<0.001),移位组患者30天死亡率达70.3%,预后不良率达91.9%。ROC曲线表明MLS用于预测患者30d内死亡有显著意义(P<0.001),以MLS=4mm为判断界点时,灵敏度为37.3%,特异度为90.6%。纳入的104例患者总共完成头颅CT检查179次,根据完成头颅CT检查与患者发病的时间间隔分为5个时间段,结果表明总体上头颅CT中线移位值与30d末的mRS评分呈显著正相关(γ=0.353,P<0.001)；进一步分析5个不同时间段的数据,结果发现24h内、24-48h及1-3w三个时间段内的中线移位值与30d末mRS评分均呈显著正相关(P<0.05),其中1-3w时MLS与预后的相关性最密切(γ=0.767)。二、经颅编码超声监测神经危重症患者中线移位的临床研究纳入研究的患者70例,平均年龄是(57.79±15.62)岁(20～87岁),头颅CT和TCCS检查的间隔时间为(83.94±43.36)min,二者测得MLS值分别为(3.18±2.52) mm、(3.10±2.57) mm,差值为(0.07±0.59)mm,95%可信区间是(-0.07,0.21)mm (P=0.32,n=70)。头颅CT检查显示中线结构居中患者38例,TCCS检查测得MLS值为(-0.01±1.50)mm,95%可信区间是(-0.49,0.50)mm,头颅CT与TCCS测得中线移位的差值为(0.12±0.71)mm,两种检查方法无统计学差异(P=0.31,n=38)。中线结构移位患者头颅CT和TCCS检查所测得MLS取绝对值后做散点图,可见数据基本分布在标准参照线两侧,相关系数为0.981; MLS<5mm及MLS≥5 mm两个亚组,两种检查方法的差值分别为(0.24±0.38) mm、(-0.17±0.34) mm,结果无统计学差异(P>0.05)；用双变量直线相关进行相关性分析,结果均有统计学意义(P<0.001),相关系数分别为0.959、0.972。结论1.幕上急性脑梗死患者意识水平与中线移位值密切相关。2.幕上急性脑梗死中线结构居中和中线移位患者的30d预后有显著性差异,中线移位患者30天末预后差,其死亡率达70.3%,预后不良率达91.9%。3.幕上急性脑梗死患者MLS可用于预测患者脑疝发生及30天内死亡的风险。4.MLS可用于预测幕上急性脑梗死患者的短期预后,其与30d末mRS评分呈正相关,但关系并不密切(γ=0.353,P<0.001)。5.TCCS检查是一种无创、简便易行、可重复且可靠的床旁监测第三脑室中线移位的技术,与CT相比具有良好的相关性(γ=0.981,P<0.001)。