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目的: 1.研究降脂颗粒对蛋氨酸-胆碱缺乏(methionine and choline deficient，MCD)饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)脂毒性肝损伤的作用及机制; 2.研究降脂颗粒成分滨蒿内酯(Scoparone)对棕榈酸(Palmitic acid，PA)诱导人肝细胞脂毒性损伤模型的作用及潜在机制。 方法: 1.体内研究:雄性C57BL/6J小鼠36只，按体重随机分为正常组(Control)，模型组(Model)和降脂颗粒组(JZKL)，正常组用普通饲料喂养，模型组及降脂颗粒组采用MCD饲料喂养，用药组同时予降脂颗粒灌胃，6周后检测各组小鼠体重、肝重，肝组织HE和油红O染色观察小鼠肝脏病理改变，进行NAFLD活动度积分(NAFLD activity score，NAS)评分;检测血清转氨酶、血脂、TNF-α含量;检测肝组织TG、MDA含量;Real-Time PCR法检测肝组织Tnf-α、NLRP3炎症小体及氧化应激相关基因的表达;采用Western blot检测各组肝组织JNK/c-Jun信号通路及凋亡相关分子的蛋白表达。 2.体外研究:首先筛选棕榈酸诱导造模及滨蒿内酯干预的剂量和时间，确定用0.5mM棕榈酸诱导24h建立人肝细胞脂毒性损伤模型，随后分别以12.5μM、25μM滨蒿内酯继续干预24h。用TMRM荧光染色检测线粒体膜电位变化，并检测肝细胞内ATP含量;用DCFH-DA探针检测细胞内ROS水平，检测MDA含量、SOD活力;用Hoechst+PI双染法检测细胞凋亡和坏死，TUNEL染色检测细胞凋亡，AnnexinⅤ-PE/7-AAD流式细胞术检测细胞凋亡率;Real-Time PCR法检测NLRP3炎症小体相关基因的表达;Western Blot法检测JNK/c-Jun信号通路及凋亡相关分子的表达。 结果: 1.体内研究发现:模型组小鼠体重、肝重、肝体比、血脂较正常组明显下降，血清转氨酶、TNF-α水平升高，肝组织脂质沉积明显，伴炎性细胞浸润和坏死灶，NAS积分升高;与模型组比较，降脂颗粒组体重、肝重、肝体比、血脂情况改善，血清转氨酶及TNF-α水平下降，肝脂沉积及炎症坏死减轻，NAS积分降低。模型组小鼠肝组织MDA水平显著升高，Cyp2e1mRNA表达有升高趋势，Nrf2及其下游靶基因Gstp1、Nqo1的表达明显下降，同时肝组织Tnf-α mRNA及NLRP3炎症小体相关基因的表达上调，Cleaved Caspase3、Bim、Bax、P-JNK、P-c-Jun、c-Jun蛋白表达及P-JNK/JNK比值明显升高，Bcl-2表达呈下降趋势，Bcl-2/Bax比值下降;降脂颗粒可不同程度地改善上述指标的变化。 2.体外研究发现:模型组细胞脂滴增加、线粒体膜电位下降、ATP生成减少，NLRP3炎症小体相关基因表达升高，ROS含量、MDA含量增加，SOD活力显著下降，细胞凋亡比例增加，JNK/c-Jun信号通路及促凋亡相关分子的蛋白表达上升，抗凋亡分子Bcl-2蛋白表达下降;滨蒿内酯干预后可减少肝细胞脂滴积聚，改善线粒体膜电位、提高ATP含量，降低细胞内ROS、MDA含量，升高SOD活性，降低细胞凋亡比例，下调NLRP3炎症小体相关基因的表达，同时改善JNK/c-Jun信号通路及凋亡相关分子的表达，并呈一定的剂量依赖性。 结论: 1.中药复方降脂颗粒可有效改善MCD饮食诱导的NASH小鼠脂质沉积和脂毒性肝损伤;抑制NLRP3炎症小体活化、改善氧化应激平衡、调控细胞凋亡及JNK/c-Jun信号通路是其药效作用的部分机制; 2.降脂颗粒有效成分滨蒿内酯可显著改善饱和脂肪酸诱导的人肝细胞脂滴积聚和脂毒性损伤，其作用机制包括改善线粒体功能、抑制NLRP3炎症小体活化、改善氧化应激平衡、调控细胞凋亡及JNK/c-Jun信号通路。