化疗仍然是癌症治疗的主要手段。抗癌药物由于其非特异性,在抑制肿瘤细胞的同时,也对正常组织或器官造成一定程度的伤害。另外,肿瘤组织的复杂性和容易转移等特征,增加了诊断和治疗的困难。因此,发展合适的纳米载药体系,集治疗和诊断于一体对肿瘤进行早期诊断、实时监测和疗效跟踪,是研究者一直致力要解决的问题。天然的白蛋白具有很多的优点,如价格低廉,来源广泛,生物相容性及可降解性好,无毒,绿色安全,能结合许多活性药物分子等。还可以通过化学修饰对其进行改性,躲避巨噬细胞的捕获,增加纳米粒子的被动肿瘤靶向功能。因此,结合自组装发展一种绿色、简单、安全、高效的方法制备多功能白蛋白载药纳米粒子,在实际应用中尤为重要。本论文主要利用白蛋白与葡聚糖的Maillard反应,在白蛋白中引入葡聚糖形成共价结合物,通过白蛋白加热凝胶化及疏水作用制备白蛋白-葡聚糖载阿霉素纳米粒子,实现了对抗肿瘤药物阿霉素的高效包埋。为了提高阿霉素的靶向能力和抗肿瘤效果,具有主动靶向功能的叶酸被引入到白蛋白-葡聚糖载阿霉素纳米粒子的表面；为了实现载药纳米粒子集诊断和治疗于一体,我们设计和合成了具有叶酸受体靶向和磁靶向的多功能磁性白蛋白-葡聚糖载阿霉素纳米粒子。本论文的主要研究工作概括如下：第一部分的工作主要是承接了课题组的前期工作,利用Maillard反应制备了不同分子量葡聚糖修饰的牛血清白蛋白共价接枝物。短链葡聚糖(分子量5000和10000)制备的纳米粒子的粒径小,大约为60 nm左右,葡聚糖的接枝密度高；而长链葡聚糖(分子量62000)纳米粒子的粒径较大,约为200 nm,葡聚糖的接枝密度相对较低。在细胞毒性实验中,共价接枝物具有很好的生物相容性；与自由阿霉素相比,载药纳米粒子更容易进入KB肿瘤细胞,受缓释性质的影响,纳米粒子在低浓度时的细胞毒性要小于自由阿霉素。与长链葡聚糖纳米粒子相比,接枝度高的短链葡聚糖纳米粒子由于具有较小的粒径、密集的葡聚糖分子刷表面、一定的自由阿霉素浓度和较快的阿霉素释放速率,更容易进入细胞并具有更好的体外抗肿瘤活性。在第二部分工作中,我们制备了具有叶酸受体主动靶向功能的载阿霉素／白蛋白-葡聚糖-叶酸纳米粒子(DOX/BSA-DEX-FA)。该载药纳米粒子的粒径大约有90 nm,在pH 7.4的条件下具有很好的长期稳定性。纳米粒子对阿霉素的包埋效率和包埋量分别都超过了90%和14%。细胞的摄取实验证明了DOX/BSA-DEX-FA纳米粒子进入细胞的途径是通过叶酸受体-配体调节的内吞机制。在低浓度时,载药纳米粒子的细胞毒性弱于自由阿霉素,而叶酸修饰的纳米粒子的细胞毒性强于没有叶酸修饰的纳米粒子。我们通过荷H22肿瘤小鼠考察了载阿霉素纳米粒子的毒性和抗肿瘤活性,当给药剂量为10 mg/kg时,DOX/BSA-DEX-FA组的肿瘤抑制率达到88.9%,与5 mg/kg的自由阿霉素组相当,但小鼠的体重没有明显地降低。在小鼠的延命实验中,DOX/BSA-DEX-FA纳米粒子能有效地延长小鼠的存活时间,其生命延长率是自由阿霉素组的2.6倍和DOX/BSA-DEX组的1.6倍。动物实验结果证明了DOX/BSA-DEX-FA纳米粒子可以有效地降低阿霉素的毒性,提高阿霉素的抗肿瘤效果,延长荷瘤小鼠的生命时间。在第三部分工作中,为了实现治疗和成像于一体,我们在白蛋白-多糖载阿霉素体系中引入磁性纳米粒子。我们制备了DOX/Fe3O4/BSA-DEX-FA和DOX/Fe3O4/BSA-DEX纳米粒子,粒径大约110nm。所获得的磁性白蛋白载药纳米粒子的阿霉素包埋效率和包埋量都超过了88%和14%。细胞毒性试验表明,DOX/Fe3O4/BSA-DEX-FA纳米粒子在外加磁场的导向作用下,更容易进入KB肿瘤细胞,细胞毒性更强。我们通过荷H22肿瘤小鼠考察了载阿霉素纳米粒子的毒性和抗肿瘤活性,当给药剂量为8 mg/kg时,DOX/Fe3O4/BSA-DEX-FA组在外加磁场的作用下其肿瘤抑制率和生命延长率都优于5 mg/kg的自由阿霉素组。此外,DOX/Fe3O4/BSA-DEX-FA纳米粒子具有较高的弛豫速率r2,达到了396.6mM-1s-1。体外细胞和裸鼠体内MRI成像实验证明了DOX/Fe3O4/BSA-DEX-FA纳米粒子是有效的MRI成像对照剂,在外加磁场的作用下,纳米粒子的成像能力进一步增强,有利于肿瘤的早期诊断。