【摘 要】
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肺纤维化是一种严重的肺间质性疾病,通常会导致不可逆的肺功能丧失,属于临床上发病广泛,机制不明确,没有有效治疗药物的严重疾病。P-Rex1是一种特异性调节小G蛋白Rac活性的鸟核苷酸交换因子,可以促使非活化状态的Rac-GDP转变成活化状态的Rac-GTP。本研究通过气管注射博来霉素建立了小鼠肺纤维化模型,比较了P-Rex1基因敲除小鼠(p-rex1-/-)和对照野生型小鼠（WT）在肺纤维化模型中的
【基金项目】
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高等学校博士学科点专项科研基金（20120073110069）； 国家自然科学基金（31270941和31470865）； 国家重点基础研究发展计划（973项目, 2012CB518001）；
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肺纤维化是一种严重的肺间质性疾病,通常会导致不可逆的肺功能丧失,属于临床上发病广泛,机制不明确,没有有效治疗药物的严重疾病。P-Rex1是一种特异性调节小G蛋白Rac活性的鸟核苷酸交换因子,可以促使非活化状态的Rac-GDP转变成活化状态的Rac-GTP。本研究通过气管注射博来霉素建立了小鼠肺纤维化模型,比较了P-Rex1基因敲除小鼠(p-rex1-/-)和对照野生型小鼠（WT）在肺纤维化模型中的不同。给小鼠气管注射博来霉素3和7天后,p-rex1-/-小鼠的促炎细胞因子表达水平和炎症细胞的浸润程度都比WT小鼠有所降低。给小鼠气管注射博来霉素21天后,p-rex1-/-小鼠相对于WT小鼠具有较完整的肺泡结构和较低的死亡率,说明P-Rex1基因缺失减弱了博来霉素诱导的小鼠肺纤维化程度。我们分离培养了成年小鼠肺成纤维细胞。研究发现,p-rex1-/-小鼠肺成纤维细胞内源性的Rac1活性和p38MAPK的磷酸化水平都比WT减弱,且细胞的迁移速度也有所减慢,说明P-Rex1通过调节成纤维细胞的功能影响肺纤维化。在HEK293T细胞内表达P-Rex1功能失活的蛋白可以减弱smads依赖的转录活化,说明P-Rex1可能参与了TGF-β信号通路。P-Rex1是机体中将近70个鸟核苷酸交换因子之一,其表达又具有组织特定性,可以作为合适的药物设计靶标。我们利用计算机辅助药物设计筛选得到了P-Rex1抑制剂,化合物20。实验证明化合物20在体外水平可以阻断P-Rex1-DH/PH蛋白和Rac1蛋白的相互作用,在细胞水平可以有效的抑制小鼠骨髓嗜中性粒细胞和分化的HL-60细胞活性氧的产生以及嗜中性粒细胞和癌细胞MCF-7、SW480的迁移。本研究首次阐明了P-Rex1基因在肺纤维化疾病中既可以作为抗炎又可以作为抗纤维化反应的靶标并获得其抑制剂,对肺纤维化疾病的研究和临床治疗具有重要意义。
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背景:冠状动脉粥样硬化性心脏病是一类慢性炎症-纤维增生性疾病。凝血和纤溶系统的异常以及长期慢性炎症的刺激,是导致动脉粥样硬化发生发展的两大重要因素。前期研究发现,四连接素是纤溶蛋白水解系统的重要调节因子而许多炎症性疾病与循环中嗜铬蛋白A水平的病理性增高密切相关。因此,我们针对嗜铬蛋白A两大降解产物（Catestatin和Pancreastatin）和四连接素蛋白展开研究,探寻它们各自与冠状动脉粥样
目的:内源性哇巴因（EO）浓度升高和内收蛋白基因变异可以通过两种分子机制调节Na+-K+-ATP酶的活性,引起水钠潴留从而引起高血压。EO的拮抗剂—罗芙他辛可以选择性抑制这两种机制而发挥降低血压的作用。在欧洲已经完成的Ⅱ期临床试验,证实罗芙他辛只在部分携带有某些特异基因图谱的人群中有明显的降压作用。因此,本论文的研究目的是明确中国人群EO的含量,探讨其与血压的关系;并在未治疗人群中构建EO相关蛋白
目的:基因组拷贝数变异（CNV）及相关基因突变是先天性心脏病（CHD）发生的重要分子机制。22q11.2微缺失是导致CHD的重要遗传性因素;GATA4是胚胎发育过程中心脏细胞的早期标志,是目前研究最多的与心脏发育密切相关的转录调控因子之一。本研究即从这两方面入手,开发22q11.2区域CNV适宜检测方法,同时对1例CHD家系中发现的GATA4基因新突变进行致病机制研究,以探讨遗传因素在CHD中的作
研究背景及目的:血管钙化是心血管事件重要的危险因素。单核/巨噬细胞在血管钙化起着重要的作用。本研究旨在以高血压伴血管钙化的患者为研究对象,分析其心血管危险因素、靶器官损害及心脑血管事件的关系。并通过探讨患者外周血单核/巨噬细胞的极化分型;巨噬细胞相关炎症因子的表达;外周血、血管壁及巨噬细胞表达的骨桥蛋白（OPN）、骨保护素（OPG）水平变化;以及OPN、OPG对患者巨噬细胞炎症因子表达的调控作用等
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心房颤动是临床最常见的快速心律失常。心房结构重构是房颤发生和维持的重要病理机制。心房纤维化是心房结构重构的特征。心房纤维化的加重能够增加房颤的发生频率,促进房颤的维持,并影响房颤的药物和消融治疗效果。心房纤维化的机制较为复杂,有多条通路和许多细胞因子参与其中。其中TGF-β1信号通路是最经典的促纤维化通路之一,TGF-β1过表达的转基因小鼠表现出特异性的心房纤维化及更高的房颤易感性。一系列的临床和
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