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背景:弥漫大B细胞淋巴瘤是一种高度异质性恶性淋巴瘤,约占成人非霍奇金淋巴瘤30%～40%。通过联合化疗,40～50%患者可以治愈,但仍有一半以上患者对化疗反应差,存在多药耐药,易复发转移或进展,预后不佳,因此,探讨具有预后或治疗反应指示意义的临床和生物学因素,调整临床策略就显得尤为重要。研究发现根据肿瘤基因表达模式的不同,DLBCL可以分成:生发中心样亚型(GCB),外周活化B细胞样亚型(ABC),和第3型(type3);ABC型与type3预后相似都明显差于GCB型,反映了其潜在的生物学本质,但基因芯片技术费用贵,材料要求高,难以临床推广。近来,国外不断尝试更实用的免疫组化技术来代替基因芯片技术,发现了一系列B细胞发育分化的表面标记物与DLBCL预后显著相关,并构建了不同的具有预后指示意义的分型方法。另外,研究发现DNA损伤及错配修复基因与NHL的多药耐药相关。在此,我们搜集了华山医院121例DLBCL患者,分析研究其临床特征,组织学和免疫表型特点,及免疫学分子亚型与治疗反应及预后的相互关系,并探讨在化疗反应差的DLBCL患者中,DNA修复蛋白的表达水平是否与化疗耐药相关。方法:收集华山医院1999-2006年诊断的DLBCL患者,查阅病史资料,跟踪随访,临床因素评测。分析DLBCL组织学特点,同时利用免疫组化技术检测DLBCL的CD10、BCL-6、MUM1、CD138、MGMT、hMSH2、hMLH1的表达,构建不同的分型方法,探讨各因素与临床特点及预后的关系。结果:筛选出121例DLBCL样本,其中91例患者有完善的临床及预后资料;女性,年龄≤60岁,AnnⅠ～Ⅱ期,血清LDH不高,结外部位受累≤1,无B症状,原发于胃肠道和IPI≤2分者均是预后良好的因素,且以IPI指示作用最强。多因素分析LDH不高、胃肠道DLBCL独立其它因素指示预后转归,而余各因素间相互影响,独立预后指示作用不强。DLBCL组织学特点以中心母细胞型(88%)为主,免疫母细胞型(4%)、间变大细胞型(3%)、富T细胞或组织细胞型(1%)和无法分类者(3%)少见,与预后无明显相关。CD10、BCL-6、MUM1、CD138、MGMT、hMSH2、hMLH1的阳性率分别为21.5%、32.2%、32.2%、2.5%、18%、60%、49%,其中CD10和BCL-6阳性者CR率高、预后佳(OS,P=0.0231和0.0278)而MUM1阳性者易复发进展,预后差(OS,P=0.013),其它标记物与预后差异不显著;MGMT、hMSH2和hMLH1的表达在化疗耐药组与反应组间未见明显相关(P=0.1382,0.5458,0.7503),与OS和PFS之间有一定的相关性。各分型方法均具有疗效和预后指示意义,方法1中的non-GC组(占68%)5年总生存率OS(27.6%)和无进展生存率PFS(24.69%)明显差于GC组(P=0.0040,0.0002);方法3,non-GC组患者比例减少(28%)5年OS(18.96%)和PFS(15.08%),预后凶险,与GC组差异显著(P=0.0014,0.0012),且独立于IPI和治疗起作用。Non-GC组患者临床表现较GC组较凶险,结合IPI风险模型,对预后复杂的中危组仍具有分层分析意义。结论:IPI风险模型是各临床因素中最可靠、最实用的疗效和预后分析指标,可以有效的评测DLBCL患者预后风险。结合CD10和MUM1的分型方法,可以成功识别具有不同分化水平的GCB和non-GCB亚型,且预后差异显著,non-GCB亚型进展或死亡风险显著高于GCB亚型,独立于IPI,有效强化其预后评测作用。对于进展或死亡高风险患者,其MGMT、hMSH2、hMLH蛋白的表达与化疗反应差的相关性不明显,无法仅用其蛋白的表达水平来评测化疗的耐药性问题及预后生存状况。