【摘 要】
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炎症小体作为固有免疫系统的重要组成成分,是由一类胞内模式识别受体参与组成的多聚蛋白复合物,介导机体对微生物感染和细胞损伤产生免疫响应,从而维持机体的免疫稳态。在目前已确定的炎症小体中,NLRP3炎症小体的研究最为广泛、最为深入。NLRP3炎症小体由感受器NLRP3、衔接蛋白ASC以及Pro-caspasse-1组成。激活后的NLRP3炎症小体能够促进caspase-1自剪切活化,后者一方面介导炎性
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炎症小体作为固有免疫系统的重要组成成分,是由一类胞内模式识别受体参与组成的多聚蛋白复合物,介导机体对微生物感染和细胞损伤产生免疫响应,从而维持机体的免疫稳态。在目前已确定的炎症小体中,NLRP3炎症小体的研究最为广泛、最为深入。NLRP3炎症小体由感受器NLRP3、衔接蛋白ASC以及Pro-caspasse-1组成。激活后的NLRP3炎症小体能够促进caspase-1自剪切活化,后者一方面介导炎性因子IL-1β和IL-18的成熟和释放,促进炎症反应;另一方面剪切Gasdermin D引起细胞焦亡。NLRP3炎症小体的异常活化与多种人类炎性疾病的发生和发展有着密切的关系,因而其活化需要严格调控。目前,寻找针对NLRP3炎症小体的特异性抑制剂是治疗相关疾病的一个重要的策略。荜茇酰胺(Piperlongumine,PL)是分离自胡椒科植物荜茇的天然小分子生物碱,研究发现荜茇酰胺在一些神经炎症、类风湿性关节炎等炎症疾病模型中起到一定的治疗效果,但是其具体的抗炎机制还不明确。荜茇酰胺是否能够调控NLRP3炎症小体信号通路发挥抗炎作用,尚未见报道。本研究发现荜茇酰胺能够特异性抑制NLRP3炎症小体的激活,但对于NLRP4和AIM2炎症小体的活化没有影响。同时,荜茇酰胺也能够抑制NLRP3炎症小体激活介导的细胞焦亡。初步机制研究发现,PL通过抑制NLRP3自身寡聚化,进而影响后续NLRP3与ASC的相互作用以及ASC寡聚化,阻断了NLRP3炎症小体的组装过程,从而抑制NLRP3炎症小体的激活。在NLRP3炎症小体相关的小鼠败血症模型以及小鼠腹膜炎模型中进一步证明了荜茇酰胺在体内也能够抑制NLRP3炎症小体的激活,并对相关疾病具有一定的保护作用。本研究初步揭示了荜茇酰胺抗炎的作用机制,为其未来在临床上应用于治疗NLRP3炎症小体相关的疾病提供了一定的科学理论基础。
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