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三重再摄取抑制剂（TRIs）是目前正在研发的新一代抗抑郁药。TRIs通过抑制5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）在突触前膜的重吸收，增加细胞外三种单胺递质浓度，进而发挥抗抑郁作用。目前TRIs还没有上市产品，为避免开发全新TRIs所带来的风险，本研究在已上市口服抗抑郁药去甲基文拉法辛（ODV）基础上，通过结合前药设计和TRIs，开发了一种新型抗抑郁候选化合物LPM570065。LPM570065是一种ODV前药，同时还是一种潜在的TRI，在体外对三种单胺递质均有重吸收抑制活性。本研究以大鼠为实验动物，通过与已上市的口服抗抑郁药ODV相比较，初步探索了LPM570065的药动学和药效学性质，为将LPM570065开发成抗抑郁新药提供了前期理论依据。首先，LPM570065在大鼠体内的药动学研究结果表明，LPM570065进入体内后转化为活性代谢物ODV，虽然血浆中检测不到原型药，与等摩尔的ODV给药相比，LPM570065的活性代谢物ODV在血浆中的生物利用度更高。另外，LPM570065容易透过血脑屏障，在脑中LPM570065与其活性代谢物ODV共存。其次，采用微渗析技术，研究了单次和多次给药LPM570065对大鼠纹状体和前额叶皮层细胞外三种单胺递质水平的影响。结果表明：1）单次和多次给药LPM570065对三种单胺递质水平均有不同程度的提高，而ODV只对5-HT和NE水平有提高作用。而且，多次给药LPM570065对5-HT水平提高作用优于ODV；2）LPM570065多次给药后对5-HT水平的提高作用优于单次给药，在5-HT1A受体拮抗剂（WAY-100635）的存在下，LPM570065单次给药提高了纹状体和前额叶皮层细胞外的5-HT水平，提示单次给药LPM570065可能活化抑制性5-HT1A自受体，而多次给药后可能导致该受体脱敏。3）嗅球摘除抑郁模型的研究进一步证实，单次给药和多次给药LPM570065对模型大鼠前额叶皮层细胞外三种单胺递质水平都有提高作用，其提高作用与正常大鼠微渗析结果一致。最后，不同行为学模型（包括大鼠强迫游泳实验、嗅球摘除模型大鼠的旷场实验、糖水偏爱实验等）研究结果表明，LPM570065比ODV具有更好抗抑郁样作用。综上所述，作为ODV前药和TRI，LPM570065在体内转化为ODV，不仅具有更高的生物利用度；而且对细胞外三种单胺递质水平均有提高作用。同时，LPM570065在行为学研究中表现出比ODV更优的抗抑郁样作用。因此，LPM570065有望成为新一代优良的抗抑郁药。