Wnt信号通路在个体发育尤其是大脑神经发育的过程中起着重要作用,而Wif1是Wnt分泌蛋白的胞外抑制因子。本实验室的前期工作对Wif1在小鼠中枢神经系统发育中的表达谱进行了研究,结果表明Wif1在端脑发育过程中呈现从medial wall至lateral cortex由高到低的浓度梯度;Wif1表达于在端脑发育的信号调控中心cortical hem(CH)之外的区域,而自始至终在CH区域不表达,生后则特异性表达于海马伞的边缘部分,也即CH被海马伞挤压退缩的部位。说明1)Wif1很可能是一个形态发生原;2)Wif1可能与特异性表达于CH的其他因子相互作用,调控端脑发育,但机制有待深入研究。为此,我们利用胚胎电转技术在端脑新皮质处过表达Wif1以破坏其内源性浓度梯度,以期对其在端脑发育中的功能做初步探讨。结果显示:Wif1过表达导致细胞迁移变快,与对照相比,有更多比例的神经元由皮质的Ⅱ-Ⅳ层迁移到到MZ区。同时,在Wif1过表达区域胶质支架出现明显的紊乱。过表达Wif1的皮质最外层处有明显的异常凸起,皮质浅层Ⅱ-Ⅳ层的细胞排列也呈现相应凸起:同时皮质深层marker Ctip2也显示这一细胞迁移加速的现象。这些结果提示我们Wif1很可能是一个对神经元迁移有重要影响的因子。　　 CH是端脑发育的重要信号中心,它以一系列进化上保守的机制调控着端脑发育,它不仅诱导海马形成,调节海马分化及其结构组成,同时也参与背侧皮质的发育调控。大量Wnt和Bmp家族的成员在CH处特异性表达;但亦有一些基因在CH处特异性地不表达,如Wif1。为了探明Wif1是否与CH中的因子相互作用从而调控端脑发育及其作用机制,我们通过分子生物学手段构建了Fzd10-Wif1-EFGP转基因小鼠,利用特异性表达于CH的Wnt受体Fzd10的启动子,使Wif1异位表达在CH这个重要的神经信号调控中心,观察其对端脑发育的影响及作用机制。目前已经获得7个founder,对其中1个经过初步鉴定,Wif1特异性表达于CH,并可稳定遗传,在该转基因小鼠中观察到海马齿状回上叶出现一层较为密集的颗粒细胞聚集结构,门区整体细胞数目和prox1阳性细胞数目减少,但CR细胞似乎不受影响。表明在CH表达Wif1抑制砌亡信号通路后,对海马齿状回的发育造成影响,为进一步研究cortical hem调控海马发育机制以及Wif1在其中的作用提供了线索。后续工作还在进行当中,其他6只founder尚需进一步鉴定分析。