果蝇Rhodopsin稳态调控的分子机制研究

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Rhodopsin(Rh)作为一种经典的G蛋白偶联受体在视觉信号传导中发挥着重要作用。Rh可以直接感知光信号的刺激,并激活下游的光信号级联反应,将光信号转化为电信号。Rh代谢的稳定和其蛋白水平的维持对于感光细胞的生存和光敏感性的维持至关重要。哺乳动物中Rh代谢的异常以及Rh编码基因的突变在临床上都会导致色素性视网膜炎,严重的会导致失明。但是Rh代谢稳定和蛋白水平维持的分子机制还不完全清楚。因为果蝇的Rhodopsin与高等哺乳动物的Rh具有高度保守性,并且通过果蝇模型研究已经鉴定了多个调控Rhodopsin功能和稳定的基因和信号通路,所以本研究以果蝇的视觉系统为模型,综合利用遗传学、生物化学、分子生物学、电生理技术等方法揭示了 Rhodopsin稳态调控的分子机制,并阐明了 Rhodopsin稳态调控的生理意义。我们首先详细检测了正常情况下果蝇成虫感光细胞中编码最主要的Rhodopsin(Rh 1)的基因ninaE的mRNA转录和蛋白翻译情况。虽然实时荧光定量PCR和Northern Blot结果显示成虫感光细胞中含有高丰度的稳定的ninaEmRNA,但Western Blot结果显示成虫中Rh1的正常降解速率较慢,其蛋白水平在24小时完全黑暗或12小时黑暗/12小时光照交替条件下并无明显变化。由此可见成虫中高丰度的ninaEmRNA翻译受到抑制。接着我们发现了果蝇脆性X智力低下蛋白Fmr1可以结合ninaE mRNA,.fmr1缺失突变体的Rh1蛋白水平增加,并且在成虫感光细胞中过表达Fmr1会降低Rh1的蛋白水平,说明Fmr1参与ninaE mRNA的翻译抑制调控。随后我们进一步发现Fmr1磷酸化状态的改变可以调节Rh1的翻译,光刺激激发Fmr1去磷酸化从而解除其对Rh1翻译的抑制作用,该过程依赖于光信号传导通路激活引起的Ca2+内流。丝氨酸/苏氨酸磷酸化酶PP2A调控B亚基Cka可以直接感知光照诱导的细胞内Ca2+浓度变化并调节催化亚基Mts的活性,后者直接介导了 Fmr1去磷酸化过程,激活Rh1的合成。我们的研究还发现阻断光照诱导的Rh1合成过程会降低Rh1水平并削弱感光细胞的光敏感性;而长时间维持光照诱导的Rh1合成过程又会导致Rh1蛋白堆积,诱发胞内清除机制,最终导致Rh1蛋白水平下降并引起视网膜退变,从而揭示了Rh1稳态维持的重要生理学意义。本论文首次揭示了光照激发的Fmr1的去磷酸化过程的分子机制,阐明了Fmr1磷酸化/去磷酸化状态对于ninaEmRNA翻译的双向调控作用,提出了维持Rhodopsin稳态的新机制。该研究不仅为理解Rhodopsin稳态调控的分子机制提供了一种新的思路,而且为研究人类色素性视网膜炎的致病机理提供了新的线索。
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