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慢性肠道炎症是结直肠癌(CRC)的一个重要诱发因素，这一系列异常炎症反应由固有免疫系统介导。新近的研究揭示了肿瘤细胞和活化的免疫细胞拥有相似的代谢表型，这一发现揭示出两者代谢转变过程可能有潜在的联系，然而其内在机制尚未阐明。TBK1作为关键的固有免疫调节激酶，介导多种固有免疫通路的信号转导，同时兼具对于细胞内代谢水平的显著调控能力以及潜在的促肿瘤作用，因此TBK1可能成为联结肠道慢性炎症和结直肠癌发生的重要纽带。
目的:本研究旨在探究TBK1对于葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)的调控，以进一步阐述TBK1在代谢调控方面对于肠道炎症诱发结直肠癌的潜在促成机制。
方法:40例结直肠癌患者纳入研究，收集对应临床病理数据，IHC、WB检测结直肠癌组织中TBK1表达并分析TBK1对于结直肠癌发展的影响。五株结直肠癌细胞株用于体外实验验证;WB、q-PCR技术检测细胞内相关蛋白及mRNA表达;Transwell、细胞划痕愈合、CCK-8实验评估细胞迁移、增殖能力;免疫荧光技术检测蛋白质亚细胞定位、表达;TCGA和GEO公共数据用于评估TBK1对于CRC预后的影响以及探究TBK1对于CRC的调控机制。
结果:相较于正常组织，在结直肠癌组织中TBK1表达升高(P＜0.05)，在高TNM分级的结直肠癌中表达更高(P=0.026)。抑制TBK1表达可以显著削弱结直肠癌细胞的增殖、迁移能力并提高对于5-Fu的药物敏感性(P＜0.05)。高水平TBK1抑制mTORC1通路以减少GLUT1的降解，细胞内GLUT1蛋白水平上升(P＜0.05)。而抑制TBK1表达，GLUT1水平显著下降(P＜0.05)，同时伴有结直肠癌细胞膜上GLUT1定位减少，细胞质内GLUT1增多，不利于结直肠癌细胞对于葡萄糖的摄取。此外，TBK1激动剂、抑制剂可以显著促进或减少CRC细胞中GLUT1表达(P＜0.05)。TBK1抑制剂Amlexanox下调CRC细胞中GLUT1表达(P＜0.05)，并显著增强了结直肠痛细胞对5-Fu的药物敏感性(P＜0.05)。
结论:结直肠癌中高水平的TBK1通过抑制mTORC1通路功能，促进GLUT1高表达，有利于GLUT1定位于细胞膜以摄取葡萄糖，从而提高了结直肠癌细胞增殖、迁移以及药物抵抗能力，促进了结直肠癌发展。TBK1靶向药物联合传统化疗药物可能成为CRC辅助治疗的新策略。
目的:本研究旨在探究TBK1对于葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)的调控，以进一步阐述TBK1在代谢调控方面对于肠道炎症诱发结直肠癌的潜在促成机制。
方法:40例结直肠癌患者纳入研究，收集对应临床病理数据，IHC、WB检测结直肠癌组织中TBK1表达并分析TBK1对于结直肠癌发展的影响。五株结直肠癌细胞株用于体外实验验证;WB、q-PCR技术检测细胞内相关蛋白及mRNA表达;Transwell、细胞划痕愈合、CCK-8实验评估细胞迁移、增殖能力;免疫荧光技术检测蛋白质亚细胞定位、表达;TCGA和GEO公共数据用于评估TBK1对于CRC预后的影响以及探究TBK1对于CRC的调控机制。
结果:相较于正常组织，在结直肠癌组织中TBK1表达升高(P＜0.05)，在高TNM分级的结直肠癌中表达更高(P=0.026)。抑制TBK1表达可以显著削弱结直肠癌细胞的增殖、迁移能力并提高对于5-Fu的药物敏感性(P＜0.05)。高水平TBK1抑制mTORC1通路以减少GLUT1的降解，细胞内GLUT1蛋白水平上升(P＜0.05)。而抑制TBK1表达，GLUT1水平显著下降(P＜0.05)，同时伴有结直肠癌细胞膜上GLUT1定位减少，细胞质内GLUT1增多，不利于结直肠癌细胞对于葡萄糖的摄取。此外，TBK1激动剂、抑制剂可以显著促进或减少CRC细胞中GLUT1表达(P＜0.05)。TBK1抑制剂Amlexanox下调CRC细胞中GLUT1表达(P＜0.05)，并显著增强了结直肠痛细胞对5-Fu的药物敏感性(P＜0.05)。
结论:结直肠癌中高水平的TBK1通过抑制mTORC1通路功能，促进GLUT1高表达，有利于GLUT1定位于细胞膜以摄取葡萄糖，从而提高了结直肠癌细胞增殖、迁移以及药物抵抗能力，促进了结直肠癌发展。TBK1靶向药物联合传统化疗药物可能成为CRC辅助治疗的新策略。