【摘 要】
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关节软骨是由高度致密的基质和稀疏的软骨细胞组成的无血管组织,再生修复能力差,因此骨关节炎（OA）的治疗成为了世界性的难题。研究发现,以间充质干细胞（MSCs）为基础的治疗是基于旁分泌机制的,外泌体（exosomes）作为旁分泌机制的产物,近年来在组织修复中的作用越来越被重视。Kartogenin（KGN）是一种新发现的非蛋白杂环化合物,能增强骨髓间充质干细胞（BMSCs）与软骨细胞的相互作用,促进
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关节软骨是由高度致密的基质和稀疏的软骨细胞组成的无血管组织,再生修复能力差,因此骨关节炎（OA）的治疗成为了世界性的难题。研究发现,以间充质干细胞（MSCs）为基础的治疗是基于旁分泌机制的,外泌体（exosomes）作为旁分泌机制的产物,近年来在组织修复中的作用越来越被重视。Kartogenin（KGN）是一种新发现的非蛋白杂环化合物,能增强骨髓间充质干细胞（BMSCs）与软骨细胞的相互作用,促进软骨的形成。BMSCs会响应不同的环境对外释放不同的生物活性因子和信号,而KGN能否刺激BMSCs产生能促进软骨修复的特异性exosomes还需要进一步展开研究。本研究中,我们提取了正常培养的BMSCs exosomes（BMSC-Exos）和经过KGN诱导的BMSCs exosomes（KGN-BMSC-Exos）并对其进行了鉴定。然后,我们研究了BMSC-Exos和KGN-BMSC-Exos在软骨修复中的作用。在体外实验中,我们发现BMSC-Exos和KGN-BMSC-Exos都能被软骨细胞内化,促进软骨细胞的迁移,以剂量依赖型的方式刺激软骨细胞增殖。同时两种exosomes都能使软骨细胞表达糖胺聚糖（GAGs）、lubricin蛋白和II型胶原（COLⅡ）的能力得到了显著提高。其中KGN-BMSC-Exos处理的软骨细胞的lubricin和COL II表达显著高于BMSC-Exos组,而GAGs的表达低于BMSC-Exos组。通过对软骨修复过程中几个关键基因的表达分析发现,BMSC-Exos和KGN-BMSC-Exos都增强了SOX-9、COL2A1、Prg4和Agg的表达,抑制了C-myc和Adamts5的表达,促进了软骨基质的积累;同时降低了1L-1β的表达,这对防止关节软骨退化,缓解OA进程有着重要作用,其中KGN-BMSC-Exos的效果均优于BMSC-Exos。此外,BMSC-Exos会抑制Run X 1的表达,而KGN-BMSC-Exos会恢复并增强Run X 1的表达,有利于透明软骨的形成和维持。COL1A1的表达量没有升高,表明两种exosomes均能维持软骨细胞的分化表型。这从分子水平上证明了两种exosomes都能促进软骨细胞的代谢活性,其中KGN-BMSC-Exos效果更好。在体内实验中,我们用Col-Tgel水凝胶将两种exosomes包裹后,分别移植到大鼠的软骨缺损处。结果表明,KGN-BMSC-Exos组在第6周已基本完成软骨修复,有明显的透明软骨生成,新生的软骨组织与软骨下骨界限明显。其余组的软骨修复均迟于KGN-BMSC-Exos组。此外,BMSC-Exos和KGN-BMSC-Exos均能在体内促进GAGs,lubricin和COL II蛋白的表达,且KGN-BMSC-Exos的效果更好。这些结果表明了KGN处理的BMSCs产生的exosomes对软骨损伤有更显著的修复效果。这证明了利用小分子物质对MSCs进行预处理可在一定程度上提高exosomes组织修复的性能,为以后exosomes在组织再生修复中的应用提供了依据。
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