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目的:EZH2在骨髓增生异常综合征(MDS)中的作用一直以来研究甚少,作为重要的表观遗传修饰因子,EZH2对多个基因有着表观遗传修饰作用。有研究发现HOX基因激活在白血病和MDS中比较突出,而表观遗传改变尤其是组蛋白甲基化和DNA甲基化是造成HOX基因激活的关键原因。本实验试图探讨EZH2在MDS发病机制中的作用以及该基因是否对HOX具有表观遗传修饰作用。MYC家族与EZH2关系密切,MYCN是MYC家族成员之一,具有转录因子活性,也是我们通过基因表达谱筛选出的癌基因,因此我们也探讨了MYCN与EZH2之间的联系。方法:首先流式细胞术和qRT-PCR分析不同类型MDS患者EZH2表达水平,同时对EZH2表达水平与疾病进展和预后进行相关性分析。进一步SNP检测MDS患者在基因组水平的EZH2改变,基因组定量PCR对SNP结果进行验证。对EZH2拷贝数与表达水平进行相关性分析。然后慢病毒转染构建EZH2过表达和低表达的SKM-1细胞株;检测各转染细胞株的细胞生物学行为,并检测敲除EZH2对肿瘤生长的影响,ChIP-on ChIP、ChIP-qPCR分析MDS患者以及EZH2敲除细胞株中HOX基因启动子的H3K27me3表达水平。进一步GEM检测EZH2表达水平不同时的HOX表达,检测H3K27去甲基化药物对细胞凋亡、EZH2和HOX基因的表达的影响。最后检测了MYCN对SKM-1细胞生物学行为的影响及其对EZH2启动子区域的结合能力结果:MDS患者中可见EZH2表达水平降低且与较差的临床预后相关;基因组EZH2减少引起EZH2表达降低。敲除EZH2基因会促进MDS细胞株的恶性表型,且伴随有H3K27me3的降低;MDS患者中EZH2低表达可以激活HOX基因。MYCN下调可以诱导SKM-1细胞凋亡并且抑制细胞增殖,MYCN可以结合于EZH2的启动子区域调节EZH2的表达结论:本实验揭示了基因组EZH2的缺失与MDS发病关系密切,基因组EZH2的缺失会引起EZH2表达降低而最终激活HOX基因的表达;H3K27去甲基化药物治疗导致的HOX基因表达,可能重新激活沉默的原癌基因,造成疾病复发;因此MYCN参与表观遗传的调节,它可以通过影响PcG家族介导组蛋白修饰来参与MDS恶性生物学特征的形成。MYCN-EZH2-HOX轴的异常与MDS发病关系密切。