[目的]建立用高效液相色谱(HPLC)测定血清中托吡酯(Topiramate，TPM)浓度的方法。应用专业软件NONMEM计算出癫痫患者的群体药代动力学参数；分析影响血药浓度变化的因素；定量考察合用卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸对癫痫患者TPM的清除率的影响，以期得到较为准确的个体参数，指导临床用药剂量调整。　　 [方法]HPLC法检测血清中TPM浓度。选用二氯甲烷萃取血清中的TPM，经氯甲酸芴甲酯(FMOC-Cl)衍生化后用HPLC法对衍生物进行分析。采用kromasil-C18色谱柱(250 mm×4.6mm，5μm)，以乙腈/磷酸盐缓冲液为流动相，流速1mL/min梯度洗脱；荧光检测器检测波长为为λex：260nm；λem：315nm。　　 TPM的群体药代动力学模型研究。收集服用TPMlh四天以上的93名癫痫患者的血样共154个，同时收集上述患者的基本资料以及合并使用其他抗癫痫药的情况。血清TPM浓度使用HPLC法进行检测；群体药代动力学参数采用NONMEM法进行估算。定量考察体重、年龄、性别、民族、TPM服用剂量以及合并用药情况对参数的影响。并使用自举法(bootstrap)对模型的内部有效性进行检验。　　 [结果]建立了HPLC测定血清中TPM浓度的方法。TPM衍生物与杂质峰分离良好。TPM在0.25～25μg/mL浓度范围内有良好的线性关系(r=0.9998，n=6)，最低检测限为0.25μg/mL(S/N≥3)。日内变异系数与日间变异系数均小于10.0％，低、中、高三个浓度的方法回收率分别为：111％(低浓度)，103％(中浓度)，106％(高浓度)。　　 按口服一房室一级吸收模型建立TPM的群体药代动力学模型。试验得到使用体重、年龄、合并用药等协变量对与清除率CL(L/h)、吸收数率常数(Ka)以及表观分布容积(Vd)拟合的最终模型：　　 CL=0.101×θwt×θage×θcbz×0.903 CBZ×θvpa×θpb×e0.37 Vd=0.575 Ka=0.452×0.576(VPA/10)×e3.12 C=C×e022　　 体重＞50kg，θwt=1；体重＜50kg，θwt=1.47。年龄＞15，θage=1；年龄＜15，θage=1.42。 CBZ≠0，θcbz=1；CBZ=θ，θcbz=0.28。 VPA≠0，θvpa=1；VPA=0，θvpa=1.27。 PB≠0，θpb=1；PB=0，θpb=0.60 CBZ：卡马西平血药浓度；VPA：丙戊酸钠血药浓度；PB：苯巴比妥血药浓度。　　 本研究同时考察了各协变量对TPM药代动力学参数的影响情况。发现体重＜50kg同时年龄＜15岁的患者TPM的清除率(CL)最高，较体重＞50kg同时年龄＞15岁的患者TPM的CL高约两倍。合用肝药酶诱导剂的患者TPM的CL明显高于单用药的患者。对用NONMEM法计算出的93名患者的个体药代动力学参数进行分类统计发现：合用卡马西平(CBZ)患者的TPM的CL较单独服用TPM的患者上升54.5％；合用PB患者TPM的CL较单独服用TPM患者上升111.98％，较合用CBZ患者上升37％。而合用肝药酶抑制剂丙戊酸钠(VPA)的患者TPM的CL较单用药的患者有轻度降低。研究还发现合用VPA对TPM的吸收速率常数(Ka)影响较大，合用VPA的患者TPM的Ka平均值仅为单用药患者的九分之一，由于此结果当前还没有类似研究文献的支持，有待于进一步确证。　　 [结论] HPLC测定人血清中TPM浓度的方法，操作简便、快速、准确、灵敏度高，适用于临床药代动力学研究。NONMEM法建立的TPM群体药代动力学模型，能较好的根据个体患者的相关基本信息估算个体药代动力学参数。