甲磺酸乐伐替尼(Lenvatinib Mesylate)是由日本卫材研发生产的一种口服多靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),其靶点有VEGFR1-3,FGFR1-4,PDGFR-α,c-kit受体,RET蛋白等。目前已经批准的适应症有三种:治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌(DTC);联合依维莫司(Everolimus)治疗晚期肾细胞癌(RCC);一线治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)。2018年9月,乐伐替尼获得CFDA批准进口,治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)。本论文将从实验室的工艺开发和工艺杂质追踪研究入手,进行乐伐替尼的工艺及工艺控制研究,并研究其杂质谱,为未来产品质量控制及质量研究奠定基础。本文综述了现有合成路线,确定了以4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(1)和3-氯-4-氨基苯酚(3)为起始原料,经过酚羟基烃化反应,制得4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(7);由7制备乐伐替尼时,由两步法替代文献的“一锅法”:7与4发生亲核取代酰胺化反应得到关键中间体{4-[(6-氨基羰基-7-甲氧基-喹啉4-基)氧基]-2-氯苯基}氨基甲酸苯基酯(12);12与环丙胺发生亲核取代胺解反应,生成乐伐替尼;在甲醇中乐伐替尼与甲磺酸成盐,制得甲磺酸乐伐替尼,四步总收率67.5%(以化合物1计),终产品纯度达99.89%,杂质小于0.1%,结构经核磁、质谱确证。经百克级实验室规模的重复性实验,工艺稳定可控,重现性好。本文对各步合成工艺进行了以下优化:1)以3-氯-4-氨基苯酚(3)替代其盐酸盐,反应时间由20h缩短至2h;减少投料比,降低反应成本;2)以中间体7和4为原料,在无水条件下,反应时间由3h减至0.5h;反应温度确定为-20℃;3)以12和环丙胺为原料,以DIPEA作碱,反应时间由15 h缩短为0.5 h;4)在乐伐替尼成盐过程中,制备了甲磺酸乐伐替尼的上市晶型A,经粉末衍射确证。对每步反应的工艺杂质进行了合理的推测及合成验证,制定相应中间体的杂质限度。本文共推测了13个有机杂质产生的机理,包括11个潜在的工艺杂质和2个潜在降解杂质,并进行了追踪和去除;成功定向合成了12个有机杂质,进行了结构确证;建立了合适的分析方法,成品与各杂质得到良好的分离,成品甲磺酸乐伐替尼的纯度达到99.89%。