计算化学生物学和计算机辅助药物设计技术的快速发展,为用于治疗各种临床疾病的药物分子的研发提供指导和思路。本文中,采用计算模拟方法探究HBV衣壳组装抑制剂的抑制机理、几种BRD9抑制剂的抑制机理及BET抑制剂选择性的机理,为高效抑制剂分子的设计与修饰提供重要的参考信息。第一章:对计算模拟方法、HBV和BRDs进行简单概述。最后给出本文的主要研究内容。第二章:HBV衣壳组装抑制剂作为治疗慢性乙肝病毒(HBV)的一种有效的先导化合物,已引起科研工作者的关注,它可诱导异常的衣壳组装进而影响病毒的复制。在本章工作中,选择分子对接、分子动力学模拟、结合能计算和分解到每个残基的能量计算方法以研究四氢吡咯并嘧啶骨架抑制剂和HBV衣壳蛋白之间的结合机制,并通过3D-QSAR模型预测四氢吡咯并嘧啶分子的抗HBV活性。获得的结果显示,非极性作用、氢键作用、极性作用和π-π堆积作用的共同作用有助于稳定HBV核心蛋白界面处的抑制剂构象;并且残基Pro25、Thr33、Trp102、Ile105、Tyr118、Ile139、Leu140(链B)和Val124、Trp125、Thr128、Arg133(链C)在结合过程中起重要作用;通过替换抑制剂28a中电负性基团F、Cl及磺胺基团,抑制剂的结合和活化作用得到增强。该研究将有助于理解分子机制,可望新设计的小分子作为更好的HBV衣壳组装抑制剂。第三章:近年来,含有溴结构域的蛋白质9(BRD9)已成为抗癌药物的潜在靶标。本工作通过分子模拟等方法阐明了四种吡啶酮类骨架抑制剂和BRD9溴结构域之间的不同结合模式。分析结果表明,来自范德华能量的非极性贡献对抑制剂与BRD9的结合亲和力有关键影响。一些关键残基Phe44、Phe47、Val49和Ile53(在ZA loop)通过提供疏水相互作用增强抑制剂在BRD9中的结合能。此外,还观察到BRD9复合物的构象通过抑制剂的羰基与残基Asn100(于BC loop)之间形成稳定的氢键而被锚定,抑制剂与残基Tyr106(于BC loop)之间存在较强的π-π堆积作用。二甲氧基苯结构的存在和芳香环与吡啶酮骨架的融合有利于增强BRD9的结合亲和力。这些发现将为针对于BRD9的有效抑制剂的合理设计提供理论指导。第四章:具有超末端结构的溴结构域(BET)蛋白家族作为治疗人类疾病的有前景的药物靶标,其中有高选择性的抑制剂报道很少。为了阐释nitroxoline对BET家族蛋白的选择性高于non-BET家族蛋白,本研究采用了计算模拟方法。通过空腔体积的计算发现:BRD4BD1活性口袋最小,nitroxoline对其选择性最高;反之,nitroxoline对BRD9的选择性最低,即活性口袋大小对选择性差异具有一定的影响。此外,nitroxoline与BET家族和BRD9的相互作用结果表明,结合口袋周围关键残基也不同程度地影响其选择性。BD1中保守残基Phe53/59/83/52、Val57/63/87/56、Cys106/117/136/105、Ile116/132/146/115;BD2中保守残基Phe372/334/376、Val376/338/380、Tyr386/348/390、Tyr428/390/432的作用是nitroxoline对BET家族有显著选择性的因素。其中nitroxoline对BRD4BD1有高选择性的关键影响因素是残基Phe83、Val87、Ile146的范德华和非极性作用,而与BRD9作用的残基主要是Phe44、Ile53、Tyr99、Tyr106。综上所述,本工作对nitroxoline与BET家族间的作用机制做了详解,也为进一步设计更有前景的BET抑制剂提供参考。