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人体肠道存在大量的多种多样的肠道共生菌群以及经口摄入的病原菌,宿主在长期的进化过程中形成了抵御共生菌以及病原体微生物入侵的一套完整的防御机制。宿主抵抗共生菌群以及外源致病菌的第一道防线是肠道黏膜屏障,该黏膜屏障由肠上皮紧密连接以及由宿主分泌的包含大量抗菌肽的肠道黏液层保护,其中抗菌肽Reg IIIγ以及Reg IIIβ在抗细菌感染的过程中具有高效的杀菌作用。文献报道调控这两种抗菌肽的分泌存在两种模式,即依赖于肠上皮My D88信号转导分子的调控机制以及通过诱导III型固有淋巴细胞（type 3 innate lymphoid cells,ILC3）分泌IL-22刺激上皮细胞分泌抗菌肽的调控机制,但是这两种模式发挥作用的方式以及发挥作用的时机目前还不清楚。本研究将在肠道菌群紊乱以及病原菌感染这两种病理状态下,观察肠道如何利用这两种模式调控抗菌肽分泌的。本研究使用流式细胞分选技术以及荧光定量PCR技术检测了抗生素处理后导致肠道菌群缺失以及沙门氏菌和李斯特杆菌感染后,肠道上皮细胞Reg IIIγ以及Reg IIIβ的分泌表达水平变化。使用肠上皮缺陷My D88以及全身缺失My D88的小鼠,探讨稳态以及感染状态下My D88信号分子在肠道上皮细胞Reg IIIγ以及Reg IIIβ的分泌表达中的作用。使用My D88分子在肠上皮细胞选择性敲除的VillincreMy-D88fl/fl小鼠以及能选择性清除经典树突状细胞（conventional dendritic cells,c DCs）的Zbtb46-DTR小鼠构建DC以及肠道上皮细胞My D88分子缺失的小鼠,使用流式细胞术以及荧光定量技术探讨细菌感染过程中My D88以及DC细胞对肠道上皮Reg IIIγ以及Reg IIIβ的分泌表达的影响以及相关的机制,并取得了以下结果:1.为研究稳态下共生菌对肠道My D88分子和抗菌肽表达的影响,我们用抗生素处理野生型小鼠（Wild type,WT）C57BL/6小鼠肠道来清除共生菌群,结果发现清除共生菌的小鼠肠道上皮细胞表达的My D88、抗菌肽Reg IIIγ以及Reg IIIβ等都显著下降,说明肠道共生菌群可以刺激肠道上皮细胞表达My D88、抗菌肽Reg IIIγ以及Reg IIIβ。2.为研究细菌感染对肠道上皮My D88、Reg IIIγ和Reg IIIβ表达的影响,我们用病原菌鼠伤寒沙门氏菌以及李斯特杆菌感染WT小鼠,3天后发现,肠道上皮细胞表达My D88呈下降趋势,而肠道上皮抗菌肽Reg IIIγ以及Reg IIIβ的表达则显著上升。3.为研究在感染状态下Reg IIIγ和Reg IIIβ的表达是否依赖My D88信号途径,我们选用My D88全身敲除的My D88-/-的小鼠,发现感染沙门氏菌后,肠道上皮细胞抗菌肽Reg IIIγ以及Reg IIIβ的表达显著降低,说明My D88分子对Reg IIIγ以及Reg IIIβ的表达发挥重要促进作用。4.为研究稳态和细菌感染状态下,My D88分子在肠道上皮细胞的表达对Reg IIIγ和Reg IIIβ表达的影响,我们构建了肠上皮选择性缺失My D88信号分子的小鼠(VillincreMy D88fl/fl),检测发现小鼠在肠上皮细胞缺失My D88后,稳态下抗菌肽Reg IIIγ以及Reg IIIβ的表达显著降低;使用沙门氏菌感染后发现,虽然VillincreMy D88fl/fl小鼠肠上皮表达的Reg IIIγ以及Reg IIIβ的水平要显著低于感染的WT小鼠,但仍然要显著高于未感染的VillincreMy D88fl/fl小鼠的肠上皮。这些结果说明沙门氏菌感染后Reg IIIγ以及Reg IIIβ的表达可能不依赖肠上皮的My D88信号通路。5.为研究感染状态下,肠道c DC对肠道上皮表达Reg IIIγ和Reg IIIβ的影响,我们将Zbtb46-DTR小鼠的骨髓细胞经静脉回输至致死剂量照射的VillincreMy D88fl/fl小鼠体内,构建可以清除c DC细胞同时肠上皮又缺陷My D88分子的骨髓嵌合小鼠。用白喉毒素（diphtheria toxin,DT）处理清除掉c DCs后,再使用鼠伤寒沙门氏菌感染小鼠,发现与同样感染沙门氏菌的VillincreMy D88fl/fl但没有清除c DCs的小鼠相比,清除c DCs可以使清除c DCs的小鼠肠上皮抗菌肽Reg IIIγ以及Reg IIIβ表达显著降低。这些结果说明沙门氏菌感染所诱导的肠上皮对抗菌肽Reg IIIγ以及Reg IIIβ的表达是依赖c DCs的,在感染状态下c DCs对Reg IIIγ和Reg IIIβ的表达发挥重要促进作用。基于上述结果,即Reg IIIγ和Reg IIIβ的表达,在稳态下依赖肠上皮表达的My D88分子,而感染状态下虽然依赖My D88,但并不依赖肠上皮的My D88信号,同时由于c DCs是重要的感受病原体入侵的“感受细胞”并在感染状态下对肠道上皮表达Reg IIIγ和Reg IIIβ发挥重要促进作用,因而,我们推测包括c DCs在内的某种免疫细胞表达的My D88可能对感染状态下Reg IIIγ和Reg IIIβ的表达发挥重要促进作用,但是这些都有待进一步的研究。综上,我们得出以下结论,稳态和感染状态下调控肠道上皮表达Reg IIIγ和Reg IIIβ的机制不同,存在两种不同的表达调控模式,分别发挥作用。具体为:稳态情况下肠道菌群通过肠上皮表达的My D88信号通路直接诱导肠上皮表达Reg IIIγ以及Reg IIIβ;而当肠道上皮受到病原菌入侵时,则通过“非肠上皮-My D88”模式调控Reg IIIγ以及Reg IIIβ的表达。以上研究初步揭示了肠上皮表达Reg IIIγ以及Reg IIIβ存在两种调控方式,有助于人们对机体与共生菌群以及机体与病原体相互作用机制的理解,同时本研究也对肠道细菌感染的防治提供了理论基础。