多重环境刺激响应性聚醚氨酯的设计合成及其作为药物载体的研究

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近几年来,随着生物医药技术的发展,环境响应性高分子材料在药物控释体系中的应用研究逐渐深入。环境响应性高分子材料是指可以随着外界环境的物理或化学刺激,如温度、pH值、氧化还原剂、离子强度、光、磁场等的变化而引起自身物理结构和化学性质变化的一种高分子材料。基于病灶部位与正常组织微环境的不同,可设计具有不同环境刺激响应性的高分子材料作为药物载体实现药物的控制释放。本论文研究设计了一系列具有环境响应性、可生物降解性以及生物相容性的聚醚氨酯材料,并对其作为药物载体的释药特性进行了研究。  采用一锅法,以聚乙二醇(PEG)、N-甲基二乙醇胺(MDEA)、双(2-羟基乙基)二硫醚(DiT)以及六亚甲基二异氰酸酯(HDI)为反应单体,在二月桂酸二丁基锡的催化剂作用下,合成了一系列同时具有pH和还原双重响应性的聚醚氨酯。实验证明,该系列聚醚氨酯具有良好的生物相容性和可降解性。通过调节聚合物原料中MDEA和DiT两种单体的比例可以得到具有不同响应性能的聚合物载体,达到精确控制药物的释放的目的。  论文通过将具有靶向性的分子透明质酸(HA)引入到该pH和还原双重响应性聚醚氨酯药物载体中,研究了该聚合物作为阿霉素载体对肿瘤部位的靶向性及抗肿瘤活性。通过小鼠体内抑制肿瘤效果实验以及小鼠体内抗癌药物分布的荧光成像,证明了加入透明质酸后,该系列聚合物具有很好的靶向性及抗肿瘤活性。  此外,通过调节聚醚氨酯中PEG、MDEA和DiT三种单体的比例,设计制备了一系列具有温度/pH/还原三重响应性的聚醚氨酯水凝胶,并研究了该系列水凝胶的溶胶-凝胶相转变行为。结果显示,随温度和pH值的增加,聚合物会发生溶胶-凝胶的相变。在特定的条件下,聚合物水溶液可以在生理环境下,通过温度和pH值双重控制,迅速生成凝胶,可作为原位可注射水凝胶材料加以利用。用胰岛素作为蛋白药物模型,研究了该可注射水凝胶的载药和释药性能,结果表明胰岛素的释放速度可通过聚合物中的DiT的含量加以调控,该多重响应性可注射水凝胶在蛋白药物载体方面具有很好的应用前景。
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