高密度脂蛋白(HDL)是参与胆固醇代谢的主要血浆脂蛋白之一。低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)是冠脉疾病的重要危险因素。ATP结合盒转运蛋白A1基因(ABCA1)是调节血浆HDL-C水平的主要基因，它控制着HDL酯化的初始步骤，调节细胞内胆固醇和磷脂流出与载脂蛋白A1结合。ABCA1的纯合性突变可以引起Tangier疾病，一种罕见的HDL-C缺乏综合征；杂合性突变可以引起家族性HDL缺乏，一种较为常见的遗传性HDL缺乏。已有研究报道，ABCA1基因的罕见变异与一般人群的血浆HDL-C水平密切相关，并且罕见变异具有更强的表型效应，这为复杂性状，疾病研究的罕见变异一常见疾病理论提供了有力的证据。但与极端HDL-C水平密切相关的ABCA1基因罕见变异在中国人群的分布情况至今未有报导。为了研究在一般中国汉族人群中，是否存在具有明显表型效应的ABCA1基因罕见变异，我们随机选取处于研究人群HDL-C分布水平最低5％的个体335例(极低HDL-C水平组)，最高5％的个体470例(极高HDL-C水平组)，中间90％范围的个体220例(中间HDL-C水平组)作为研究对象。我们首先通过直接测序法对50例极低HDL-C水平的汉族人和50例极高HDL-C水平的汉族人进行突变筛查。然后对测序发现的只在极高组出现或只在极低组出现的6个罕见变异位点，用TaqMan探针的方法，对余下的极端HDL-C水平的汉族人进行基因型鉴定，并与220例中间HDL-C水平的汉族人进行了比较。我们的结果显示，已知变异位点c.1486C>T(p.Arg496Trp)在极低水平组和中间水平组均有出现，c.3286G>A(p.Val1096Ile)在极高水平组和中间水平组均有出现。只在极低HDL-C水平组出现的罕见变异是c.3029C>T(p.Ala1010Val)，c.5399A>G(p.Asn1800Ser)；只在极高HDL-C水平组出现的罕见变异是c.2031C>A(p.Asp677Glu)，c.2660G>T(p.Cys887Phe)。这4个具有强表型效应的罕见变异位点在以往数据库和文献中未见报导。蛋白拓扑结果显示专有罕见变异位点均位于蛋白质功能重要的结构域。p.Asp677Glu位于第1个胞内环，p.Cys887Phe位于第7个疏水部分：p.Ala1010Val位于第1个ATP水解结构域，p.Asn1800Ser位于第5个胞内环。我们的结果进一步证实了罕见变异一常见疾病的理论，并证明罕见变异具有比常见变异更强的表型效应；同时我们也为识别血脂异常高风险人群及疾病预防提供了依据。　　 子痫前期是妊娠期特有的产科并发症，以孕妇高血压和蛋白尿为主要特征。在世界范围内，子痫前期严重危及母婴健康和生命安全，但对于子痫前期的发病机制至今尚无定论。研究表明，孕妇体内增加的胰岛素抵抗现象与子痫前期关系密切。磷酸肌醇多糖P型(IPG-P)，作为胰岛素第二信使，与子痫前期患者体内的糖原聚集密切相关。在子痫前期孕妇的胎盘、羊水和尿液中IPG-P的浓度明显高于正常对照组。α-酮戊二酸受体1(OXGR1)是一种G蛋白耦联受体，是柠檬酸循环中间介质α-酮戊二酸的受体。有研究表明，α-酮戊二酸以OXGR1剂量依赖的形式刺激磷酸肌醇的形成。因此我们推测，OXGR1基因的表达可能与子痫前期的病理生理有密切的关系。为了探讨该基因与子痫前期病理生理的关系，我们收集孕妇妊娠后的胎盘组织标本，包括正常足月妊娠妇女和已确诊为子痫前期的足月妊娠妇女，对子痫前期患者胎盘组织OXGR1基因的mRNA、蛋白的表达情况进行研究。我们应用实时定量RT-PCR的方法对两组孕妇胎盘组织OXGR1的mRNA水平进行检测；用免疫组化的方法对胎盘组织中的OXGR1蛋白进行定位和半定量分析。对两组的检测结果进行统计学分析。比较结果显示，在子痫前期组OXGR1基因mRNA水平及蛋白表达水平高于正常对照组，两组之间的差异具有统计学意义。免疫组化结果显示，OXGR1蛋白定位于胞质中，在胎盘绒毛合体滋养层细胞、细胞滋养层细胞及底蜕膜的细胞滋养层细胞中表达，并在绒毛间质结缔组织及毛细血管内皮细胞中也可见表达。我们的研究结果显示，OXGR1基因在子痫前期患者胎盘组织的表达上调，其可能机制足通过影响IPGs的含量从而导致孕妇体内的胰岛素抵抗现象。　　 传统的进行产前诊断获取胎儿特异性组织的方法包括羊膜腔穿刺、绒毛膜取样、脐带穿刺术等，这些技术均具有创伤性，对胎儿和孕妇都有一定的危险性。孕妇血浆中细胞游离胎儿DNA为无创产前诊断开辟了新的领域。研究表明，运用母胎间的差异性甲基化模式建立的表观遗传学标记是进行无创产前诊断的有效途径，并且这种生物学标记不依赖于胎儿的性别，具有通用性。为了寻找差异性甲基化DNA序列，我们选择13号染色体上的96个基因，采用Hpall-McrBCPCR的方法对母血细胞和相应的胎盘组织进行差异性甲基化筛查。亚硫酸氢盐修饰后测序的方法用来验证候选序列中各CpG位点的甲基化状态。结果显示，OXGRI基因的3’侧翼序列的12个CpG位点在首三月和末三月的母血细胞和相应的胎盘组织均表现为不同的甲基化模式。在所有研究的标本中，目的序列的CpG位点在母血细胞是高甲基化的，而在配对的胎盘组织是低甲基化的。这提示位于OXGR1基因3’侧翼序列的差异性甲基化序列可以作为无创性产前诊断的通用性标记。但由于我们确定的差异性甲基化序列的一部分位于Alu重复序列中，影响了后续实验的定量分析，所以目前此标记尚不能用于产前诊断的分析和研究。