时间序列统计方法已经广泛应用于经贸、气象等众多领域,西医学研究中也较为常见。褪黑素(Melatonin, MT)因其作为体机光周期转导信号在生理节律调节方面的关键作用备受研究关注。此前基于天人相应理论的MT研究多以关键季节时间点的MT分泌量为参考,静态验证并探讨其中蕴涵的中医理论。24小时昼夜MT分泌值可以更直接地体现“天”对“人”的“应”,或者说“光照”对“MT”分泌的调谐作用,是重要的天人相应信号之一。昼夜MT分泌值正是一组典型的时间序列数据,因此,可以用时间序列的统计方法,从系统角度研究光-MT生物信号转导周期网络(Period Network of the Light-MT Biosignal Transduction, PNLMBT)中蕴涵的中医理论,探索中药补肾方药对于PNLMBT运行的调谐作用。本文在基于光-MT生物信号转导理论及方法学的研究下,采用时间序列方法深入挖掘光照和中医方药对光-MT生物信号转导及PNLMBT运行机制的调谐作用。第一部分：基于光-褪黑素生物信号转导的理论及方法学研究MT在正常状态下呈24小时循环的脉冲式分泌,一般白天低,夜晚高。受光周期的变化的影响,MT分泌还有月、季节等的特点,同时与年龄有关。同时,人造光源会对MT的分泌产生明显的干涉作用。当前基于天人相应的MT的研究主要集中在“肺应秋”、“肾应冬”等“五脏应时”方向上,但季节这个大周期循环仅仅是“天人相应”的一部分,24小时昼夜周期维度上“天”与“人”的呼应更能体现其中动态、时时的特征。光-MT-机体的这种联动特点在机体内构建起生化代谢反应、基因表达过程与外环境光信号同步振荡的生物信号转导周期通道,影响内分泌、呼吸、性成熟、体细胞、生殖细胞、代谢循环、端粒直至基因表达周期,形成光-MT生物信号转导周期网络,调控机体生命活动。用时间序列的统计方法,从中医角度揭示PNLMBT运行中蕴涵的生物医学意义是一条崭新的途径。第二部分：时间序列方法在光-褪黑素生物信号转导研究中的应用本文在前期研究的基础上,提出光-MT生物转导信号是一个重要的天人相应信号的假说。同时,因为这组信号具有明显的周期性、延续性、规律性等时间序列数值特征,可以采用时间序列系列方法加以研究。(1)描述性统计结果统计部分先由基础描述性统计入手,发现数据的基本特征,提出存在问题。描述性统计分析结果发现因实验设计、实验条件限制、数据收集误差、测量误差等各种原因本实验数据有很多数据值为0,实验记录不完整。实验数据值出现极值或者零值不可避免,但如果此类无效数据或者因无效而导致的极端数据过多,即会对后续的统计分析结果产生不良影响,使结论不严密甚至出现错误。因此应用时间序列的统计方法中的插值法依据数据运行的趋势进行数据补充。(2)时间序列三次样条插值法的应用利用三次样条插值法对原始数据进行补充,插值后数据与原始数据在整体趋势上大体保持一致减少了数据中的零值,提高了数据的精度。将插值前后数据进行方差分析后发现,结果与原数据保持一致,表明插值方法有效。插值前后组内和组间相关统计结果发生较大改变,更好的体现出了数据间的关系。同时插值后的数据统计结果提示光照和药物对小鼠MT均有一定的调谐作用,对PNLMBT的运行也有一定干涉作用,为后续的实验设计指引方向。(3)基于时间序列系统稳定性的方药PNLMBT调谐机制分析运用时间序列平稳性ADF单位根检验和spearman相关检验,从机体运行的稳定性角度探讨方药等对PNLMBT的调谐机制,发现药物组和光照药物组虽然受到外界额外光照和药物因素影响,但系统仍处于平稳状态,而光照组受到额外光照影响后,机体MT分泌偏离了系统的平衡状态。光照可以抑制小鼠MT分泌量,但会使小鼠机体MT分泌偏离稳定状态,在补肾方药的干预下,系统重新进入稳定状态,显示出补肾方药对PNLMBT运行的调谐机制。(4)光-褪黑素生物转导信号时间序列ARMA模型在以上分析的基础上通过对小鼠血清MT浓度实验数据建立时间序列,并建立ARMA(p, q)模型,从统计学的角度描述了光-褪黑素生物信号转导周期的“调谐”作用,同时给出了实验预测数据。ARMA模型不仅可以用来评价动物实验设计是否合理,还可评价试验结果是否可靠,是否存在误差,指导实验过程,避免误差的出现。结论：光-MT生物转导信号时间序列分析的生物医学意义基于上述分析,发现中药干预光-MT生物转导过程的非线性特征；中药对不同时间点MT分泌量作用的选择性特征；光照与方药对MT分泌机体系统稳定影响；方药对PNLMBT运行机制的调谐作用生物医学意义。