研究多肽分子，尤其是与疾病相关的淀粉样多肽分子的组装结构和聚集行为，对于理解淀粉样变性病的发生机制和发展有效的干预和治疗策略等生物学问题具有重要意义。 本论文主要利用扫描探针显微技术(Scanning probe microscopy，SPM)和其它光谱手段，如红外光谱，荧光光谱和光散射技术等研究β淀粉样多肽(Aβ)的组装结构及其聚集行为，利用细胞实验研究多肽的组装和聚集对神经细胞毒性的影响。在此基础上，在多肽体系中引入不同结构和作用位点的吡啶类小分子，对多肽组装结构和聚集行为进行调控。小分子调节剂与Aβ形成复合体，共组装形成不同的微观结构，可以打破多肽的自组装结构，影响多肽聚集过程。吡啶类小分子或者短肽/小分子复合体都可以调控Aβ的聚集过程，从而显著降低Aβ的细胞毒性。主要研究结果如下：　　 1.利用扫描隧道显微技术(Scanning tunneling microscopy，STM)研究了多种结构和功能各异的多肽分子的组装结构，通过这些全面研究，掌握了STM研究多肽分子组装结构和行为的实验条件及可行方案，并且探索了影响和调控多肽分子的组装的方法和策略，为多肽聚集结构的调控奠定了技术基础。　　 2.利用STM技术研究了Aβ42的自组装结构，发现Aβ42在基底表面形成片层状自组装结构，其条陇状组装单元的长度分布较宽。通过引入小分子调节剂4，4’-联吡啶(4Bpy)对Aβ42的微观组装结构进行调控，可以获得整齐且连续的条陇结构。对宏观聚集体形貌的研究表明，Aβ42的聚集体表现为直径为400 nm左右的纳米孔状结构，这种寡聚体结构可能是造成神经细胞毒性的最主要形式。引入小分子调节剂4Bpy后，这种结构会被无规则的条状聚集体所取代。细胞活力实验表明，4Bpy对组装结构的调控大大抑制了Aβ42的神经细胞毒性，模拟膜结构的荧光实验表明Aβ42聚集体结构的变化降低了其对细胞膜表面的破坏作用。　　 3.利用扫描隧道显微技术(Scanning tunneling microscopy，STM)对Aβ42中的淀粉样蛋白纤维化的关键聚集片段Aβ16-20(即KLVFF)的组装结构进行研究。当KLVFF多肽分子在高定向裂解石墨(HOPG)表面组装时，形成连续的组装结构。当在KLVFF体系中引入吡啶、嘧啶、三吡啶及其衍生物等氮杂环类有机小分子后，KLVFF和这些有机小分子形成了多样化的共组装结构，高分辨STM图像结果表明了氮杂环类有机分子上的氮原子与多肽的羧基端形成了分子间氢键，而调节剂分子的分子结构和作用位点数目，则导致共组装体结构的多样性。STM结果结合系统的红外光谱(Fourier transform infrared spectroscopy，FTIR)、原子力显微技术(Atomic force microscopy，AFM)、光散射研究表明，调节剂分子不仅从分子水平上改变了多肽的微观组装结构，而且在体相水平上调控了KLVFF的聚集体结构和聚集过程，为多肽组装和聚集调控的分子设计提供了思路和系统数据。　　 4.利用扫描探针显微技术(Scanning probe microscopy，SPM)技术和谱学技术，研究了三吡啶衍生物(Cl-Ter)对KLVFF的组装结构和聚集体结构的调控及其细胞生物学效应。在Cl-Ter与KLVFF的摩尔比逐渐增加时，KLVFF/Cl-Ter共组装体从条陇状组装结构调整为二维网络结构，聚集体形貌的AFM表征显示了纤维状聚集体逐渐减少的趋势。红外光谱结构表明Cl-Ter的摩尔比的逐渐增加可以使得KLVFF的二级结构由平行的β片层结构向反平行的β片层结构转化。上述研究表明，Cl-Ter的引入可以调控KLVFF的二级结构、组装结构以及聚集体结构，形成KLVFF/Cl-Ter共组装体结构。由于KLVFF是研究较多的Aβ42纤维化抑制剂，我们尝试了利用此共组装体作为结构单元调控Aβ42的聚集行为，AFM和光散射的研究结果表明，共组装体显示出比KLVFF更强的Aβ42纤维化抑制效果，并且可以大大降低Aβ42的神经细胞毒性。