蛋白质是一种重要的生物分子,在生物体内起着催化、转运、营养储存、收缩运动、防御和调控等重要功能,与人类健康有着密切关系。微观上,这些生物功能与蛋白质三维空间结构和运动等物理性质有着密切的关系。相关生理结构和动力学的破坏则会到导致其功能的丧失和疾病的出现。这种结构和功能的联系为研究相关健康问题提供了物理途径。本论文将围绕若干与人类健康相关的蛋白质体系,运用分子模拟方法,系统研究了其结构和动力学特征,为认识相关人类健康问题提供了分子细节和线索。经过最近十多年以来围绕蛋白质体系的研究,人们对于球蛋白折叠的研究已经有了长足的进步,建立了能量面理论,在蛋白质成核凝聚、序列结构关系等方面取得了成功的应用。随着多方面研究的进步,人们认识到蛋白质体系还有着更为复杂的结构特征和类型,例如,某些蛋白质具有多个稳定状态,这些蛋白通过不同状态之间的切换来实现功能的开关。相应的能量面可以看成是多个能量漏斗的组合。这成为传统蛋白质一种典型的扩展。同时,在很多正常和非正常的生命过程中,蛋白质复合物起到了重要的作用。典型的是与神经退行性疾病、Ⅱ型糖尿病等相关的蛋白质淀粉样聚集结构。这种结构具有不同于单体的特殊有序特征。这种结构形成及其稳定性与相关疾病的发生、发展和治疗有着密切的联系。近年来,另一大类蛋白质是具有无序天然结构的新型蛋白质。它们在生物功能的调控过程中起着举足轻重的作用。在生理状态下这类蛋白质没有单独的稳定结构,无法运用传统的能量面理论来进行分析。这一特征对蛋白质理论提出了新的挑战。认识其结构和功能之间的联系是当前研究蛋白质及其相关调控功能的重要方向之一。这些内容正是本论文所专注的对象。蛋白质功能实现过程还常常受到很多因子的调控和影响。特别是在某些人类健康相关的过程中,这些因子的作用对于理解相关问题有着关键性作用。例如,某些空气污染物（如碳源物质以及其他氧化物）被认为对人类健康有着很多的负面影响,人们通过模拟等手段,揭示了碳源物质与蛋白质相互作用的有关特征,为可能的疾病和药物设计提供了新的思路。然而,还有很多相关物质（如硫氧化物、氮氧化物等）,人们对其影响健康过程的分子机制还罕有所知。这特别是对于当前评估环境健康影响等问题,有着重要的社会价值。这也是本文研究的内容之一。本论文针对若干典型的蛋白质体系（包括钙调蛋白、淀粉样聚集纤维以及无序蛋白）,运用计算模拟方法,从稳定性和动力学等角度系统研究了它们的相互作用和结构特征,（ⅰ）勾画出无序蛋白体系组分和热力学性质之间的关系,（ⅱ）研究二氧化硫对蛋白质变构过程的影响,找出其影响构象转变的物理机制,（ⅲ）研究二氧化硫对淀粉样聚集稳定性的影响,指出二氧化硫对纤维聚集二次成核过程的促进作用,（ⅳ）研究石墨烯表面附近的多肽动力学过程,协调解释了石墨烯对多肽聚集的不同作用。这些结果从一些典型的体系出发,揭示了无序蛋白质的序列-结构关系,还对变构、聚集等过程的机制和调控提供了典型的例证和参考,为理解相关健康相关的过程提供了参考和启示。具体地说:首先,在蛋白质序列与结构关系的研究中我们首次应用ABSINTH隐式溶剂模型和蒙特卡洛采样方法研究了E（-）、A（*）、K（+）三种氨基酸残基随机组合的无序多肽。系统地分析了序列的模式参数k、回转半径Rg、各类氨基酸残基的重原子的接触对数目Nc等物理量。研究结果表明,随着疏水性氨基酸A数目的增多,各序列对应的结构回转半径相应的减小,即我们发现所有的多肽都会经历从扩展到紧密的转变过程。进而我们系统的分类统计了三大类型（A-A、A-charged、charged-charged）氨基酸残基接触对数目随平均疏水性（H）的关系,综合这些数据可以提炼出在平均净电荷（NCPR）和平均疏水性（H）二维空间中蛋白质结构的分类情况,一般人们简称为CH图。换句话说,在CH图中,可以把蛋白质分为这些折叠紧密和折叠松散的两大类型。这些结果暗示我们,疏水作用和静电相互作用之间竞争影响着蛋白质不同方面的结构特征。自然界多肽的形态变化可能受到这两个方面因素的共同影响。我们推测,自然界中内禀无序蛋白质起着重要信号转导功能的原因也许正是这种电荷和疏水作用的竞争调控所引起的。例如丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸氨基酸残基位点磷酸化会导致电荷的改变进而会引起结构的改变。其次,在空气污染物等对蛋白质结构稳定性、结构和动力学行为等研究中,我们利用全原子分子动力学模拟和相关计算方法研究了石墨烯对hIAPP单体（螺旋）和二聚体（β）结构和动力学过程的影响。研究结果表明,hIAPP-α螺旋单体在石墨烯的吸附作用下很快解折叠并且紧密的与表面接触,同时在吸附的过程中呈现出阶梯性,这种阶梯式的吸附过程对应着hIAPP二级结构的改变。另外我们利用约束分子动力学手段使得hIAPP22₂8二聚体首先被吸附到石墨烯表面,之后去除相应的距离约束进行分子动力学模拟,计算了两条链间的距离和二级结构随时间演化情况,数据表明hIAPP22₂8完好地被吸附在石墨烯表面之后其结构的稳定性将会增强。仔细分析吸附过程以及后续自由分子动力学模拟的轨迹可以看出两条链之间126氨基酸残基的疏水相互作用对维持结构的稳定性发挥着重要的角色。另外,建立了二氧化硫分子与淀粉样原纤维相互作用过程的全原子模型。利用拉伸分子动力学生成了一系列一条肽链从原纤维上解离下来的路径。以多肽与原纤维之间质心距离为反应坐标,通过伞形抽样技巧获得了二氧化硫分子作用下Aβ17-42解离自由能的图像。结果表明,高浓度的二氧化硫分子会使得纤维的解离自由能降低。通过复杂的泊松-玻尔兹曼静电-疏水性分子计算进一步验证了这一结论。联合纤维生长的非线性主方程分析,二氧化硫分子的作用下解离自由能的降低增强了纤维生长的二次成核过程,进而促进了纤维的生长。这解释了二氧化硫分子产生毒性的分子机制。二氧化硫对蛋白质变构过程的影响也是一个重要的方面,钙调蛋白是一大类信号转导密切关联的蛋白质分子,是一类研究调控和信号转导或者变构密切相关的模式分子,揭示空气污染物与钙调蛋白之间的相互作用规律对人们认识钙调蛋白在信号通路中所发挥的作用具有重要的意义。本文我们利用分子动力学模拟手段研究了二氧化硫分子与钙调蛋白相互作用规律,仔细地统计了钙调蛋白质在二氧化硫分子的作用下Q-值和EF-hand结构变化的角度等重要的物理指标。研究结果表明,二氧化硫分子可以结合到钙调蛋白特定区域,进一步使得钙调蛋白内部天然接触对数目减小,同时使得钙调蛋白结构与天然态结构的相似程度显著减小。研究结果暗示二氧化硫分子对钙调类蛋白产生毒性的来源不仅是对蛋白质静态结构的破坏,而且也起源于对其动态构象的影响。总之,揭示蛋白质序列与结构之间的关系,对进一步认识蛋白质的功能有重要的理论意义,同时有助于理解内禀无序蛋白质结构转变的物理基础。理解EXK离子互补多肽自组装过程,有助于搞清楚离子互补多肽自组装过程中的驱动力为进一步设计相应功能材料奠定物理依据和提供宝贵信息。对（超）细颗粒物及携带分子毒性作用机制的揭示将有助于相关疾病的诊断和治疗并为药物设计提供相关线索,同时也可以为临床评估大气环境污染物等分子对人体健康效应提供理论支持和参考数据。本论文的内容组织如下:第一章主要简述了论文研究的背景和意义。而后主要介绍了本研究中用到蒙特卡洛方法和CAMPARI软件、分子动力学方法和GROMACS软件的使用。第二章探讨了内禀无序蛋白质序列、组分与结构之间的关系。以H和NCPR为变量刻画了蛋白质结构转变的分界线,划分了折叠蛋白质与内禀无序蛋白质。第三章展示了石墨烯对hIAPP、二氧化硫分子对Aβ17-42纤维结构和稳定性的分析。研究表明,在疏水相互作用和π-π堆积相互作用的驱动下hIAPP多肽很快被吸附到石墨烯表面同时其二级结构明显失去。另外,一种空气污染物主要成分二氧化硫分子与典型二级结构（全β）蛋白质之间的相互作用规律。结果表明,高浓度的二氧化硫分子会使得纤维的解离自由能降低。联合纤维生长的非线性主方程分析,二氧化硫分子的作用下解离自由能的降低增强了纤维生长的二次成核过程,进而促进了纤维的生长。第四章我们研究了二氧化硫分子与钙调蛋白质之间的相互作用规律。研究结果表明,二氧化硫分子使得钙调蛋白内部天然接触对显著减小而结构偏离天然构象。结果暗示二氧化硫分子可以结合到钙调蛋白特定残基上,进而阻止其向相应结构变构的动力学过程。我们推断二氧化硫在钙调蛋白信号转导过程中产生毒性的分子机制不仅来源于二氧化硫分子对静态结构的破坏,而且起源于对动态构象转变的动力学过程的影响。第五章对博士期间的工作进行了总结,同时展望了相关领域的研究前景。