HGF/c-Met信号通路在胚胎发育、器官形成和血管生成等生理过程中具有重要的调节作用,调节细胞的生长和分化,并广泛分布在成熟的组织和器官中,参与伤口愈合和组织再生。HGF或c-Met的异常表达,导致肿瘤发生、侵袭和转移。因此,研制靶向c-Met的小分子酪氨酸激酶抑制剂已成为治疗肿瘤的有效手段。本文通过查阅文献,在总结4-苯氧基喹啉类Type II型小分子c-Met激酶抑制剂的构效关系基础上,以Foretinib为先导化合物,保留其4-苯氧基-6,7-二取代喹啉的母核,运用拼合原理、电子等排原理和骨架跃迁等经典的药物设计原理,再结合计算机辅助药物设计,将Foretinib的环丙基-1,1-二甲酰胺部分替换成吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺结构片段,得到全新结构的化合物。并以多种取代基进行结构修饰与优化,设计并合成了一类（共15个）未经文献报道的含吡唑并[1,5-a]嘧啶结构的4-苯氧基喹啉类小分子c-Met激酶抑制剂（H系列）。所有目标化合物的结构经MS、¹H NMR得到确证。采用MTT法测试了15个目标化合物对人大细胞肺癌细胞H460和人胃癌细胞MKN-45的抑制活性。结果表明:多数化合物显示了较好的抗肿瘤活性。其中H-9,H-15对H460细胞的抑制活性优于阳性对照药Foretinib,并初步总结了该类化合物的抗肿瘤构效关系:当末端苯环的取代基（R₂）为单取代吸电子基团（2-F,4-F）时,能够显著提高化合物的抗肿瘤活性。以H-15为代表化合物进行作用机制研究如下:软琼脂克隆实验结果表明,H460细胞对H-15和Foretinib具有药物敏感性;AO-EB荧光染色结果表明,H-15能够呈浓度依赖性的诱导H460和MKN45细胞凋亡,且相同浓度下H-15的凋亡细胞比例多于Foretinib;流式细胞术Annexin-V-FITC和PI双标记法检测得到细胞凋亡率的统计结果显示,H-15对H460细胞株的凋亡诱导作用呈浓度依赖性;PI染色法检测细胞周期结果表明目标化合物H-15可将H460细胞周期阻滞在G2/M期。分子对接结果显示,化合物H-15中喹啉环N原子、Linker部分酰胺键的NH和羰基O原子以及吡唑并嘧啶环上的N原子分别与c-Met蛋白铰链区的氨基酸残基Met1160、Lys1110和Asp1222形成四个氢键作用。喹啉环与氨基酸残基Tyr1159形成π-π作用。此外,H-15结构中末端苯环的2-F与氨基酸残基Glu1127形成卤素氢键作用。本研究为进一步研究4-苯氧基喹啉类Type II型小分子c-Met激酶抑制剂奠定了基础。