【摘 要】
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目前还没有适用于的血管性痴呆（VaD）对症治疗明确有效的药物。已有一些研究显示雷帕霉素（RAPA）能够一定程度的改善阿尔茨海默病大鼠的认知缺陷。本研究试图探讨RAPA能否改善VaD后的认知障碍及其可能的分子机制。将Sprague Dawley大鼠随机分为三组:假手术（接受假手术）组、VaD模型（接受双侧颈动脉永久结扎）组和RAPA（7.5mg/kg）治疗组。本研究对大鼠认知功能评价采用Morris
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目前还没有适用于的血管性痴呆（VaD）对症治疗明确有效的药物。已有一些研究显示雷帕霉素（RAPA）能够一定程度的改善阿尔茨海默病大鼠的认知缺陷。本研究试图探讨RAPA能否改善VaD后的认知障碍及其可能的分子机制。将Sprague Dawley大鼠随机分为三组:假手术（接受假手术）组、VaD模型（接受双侧颈动脉永久结扎）组和RAPA（7.5mg/kg）治疗组。本研究对大鼠认知功能评价采用Morris水迷宫试验进行。对于各组大鼠海马组织用TUNEL染色评价神经元凋亡情况。对大鼠海马组织通过线粒体DNA（mt DNA）、p-ATP水平、透射电子显微镜和线粒体自噬相关蛋白对线粒体自噬进行评估。对应的蛋白质检测用Westernblot和免疫荧光定量进行。将BV2细胞暴露于RAPA或/和MHY1485（m TOR激活剂）中,以验证体内结果。与VaD大鼠相比,RAPA处理的大鼠的逃逸潜伏期显著降低,在靶象限的时间较长。RAPA可明显减轻VaD大鼠的病理变化、线粒体功能障碍、神经元凋亡及相关蛋白（Bax、Cleaved caspase 3、Cleaved caspase 9）的增加。经过RAPA干预治疗后,电镜下可观察到海马C1区自噬体数量的增加;以及线粒体自噬相关蛋白（Pink1、Parklin、LC3B）的上调。研究还发现通过RAPA的治疗,抑制了海马组织PI3K、p-AKT和m TOR的过表达。体外实验证实了RAPA的作用,并证明MHY1485的加入逆转了RAPA引起的细胞凋亡抑制和线粒体自噬增强。总的来说,RAPA改善了VaD大鼠的认知功能障碍,减轻了神经元损伤和线粒体功能障碍。我们提出了一种潜在的机制,即RAPA可能通过抑制神经元凋亡和通过PI3K/AKT/m TOR途径增强线粒体自噬而发挥改善VaD大鼠认知功能作用。本研究结果为VaD的新治疗策略提供了一种令人兴奋的可能性。
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