自噬(Autophagy)是真核细胞特有的进化上高度保守的依赖于溶酶体的细胞内分解代谢途径。真核细胞通过在细胞内形成自噬小体和自噬小体-溶酶体的融合,将细胞内异常蛋白聚合物或受损细胞器运送至溶酶体降解,以维持细胞内环境稳定。自噬小体的形成是自噬发生和完成的关键调控步骤,目前已鉴定的30多种自噬相关基因(ATG)多是参与自噬小体的形成过程。VPS34是Ⅲ型磷脂酰肌醇激酶(PI3K-Ⅲ),其催化底物磷脂酰肌醇(PI)磷酸化生成的3-磷酸磷脂酰肌醇(PI3P)为自噬小体形成所必需。目前的研究表明,VPS34-VPS15-Beclin 1核心复合物的形成是激活其活性的重要方式,但是关于VPS34自身的活性调控机制仍知之甚少。本研究中我们发现VPS34的乙酰化修饰调控其脂激酶活性,鉴定到组蛋白乙酰基转移酶p300是VPS34特定的乙酰化酶,并抑制其脂激酶活性。机制研究表明,VPS34的K29和K771位点是其主要的乙酰化位点。p300介导的VPS34在K29位点的乙酰化抑制其与Beclin 1的相互作用,阻碍核心复合物形成,在K771位点的乙酰化抑制其与底物PI的结合,导致VPS34的脂激酶活性受到抑制。在氨基酸或葡萄糖饥饿诱导的细胞自噬过程中,p300受抑制导致的VPS34脱乙酰化能提高VPS34的脂激酶活性、促进自噬小体的形成和p62的降解。p300介导的VPS34的乙酰化除对营养缺乏引起的经典细胞自噬发挥重要调控作用外,对在经典上游信号分子AMPK、TSC2、ULK1缺失细胞中自噬的发生也是至关重要的。小鼠肝脏自噬的检测结果显示,饥饿小鼠肝脏中p300活性降低,VPS34脱乙酰化,激活p300能抑制自噬小体的形成和p62的降解。这些结果表明,p300介导的VPS34乙酰化途径能调控小鼠肝脏自噬的发生。本研究表明,p300介导的VPS34乙酰化途径对经典自噬和非经典自噬启动中VPS34的活性具有关键的生理调控作用。